Voriconazol + Midazolam
⚠O que acontece
Aumento substancial nos níveis plasmáticos de midazolam, levando a sedação excessiva, depressão respiratória, amnésia prolongada e risco de coma. Casos de sedação profunda e necessidade de ventilação mecânica foram relatados.
⚙Mecanismo
Voriconazol é um potente inibidor da CYP3A4 (IC50 ~0.2-0.5 μM), enzima responsável por >90% do metabolismo do midazolam (substrato índice da CYP3A4 com Km ~3-5 μM). A inibição é competitiva e tempo-dependente, resultando em aumento de 5-10x na AUC do midazolam oral e 3-4x na AUC do midazolam IV. O efeito é clinicamente significativo e bem documentado.
📋Conduta Clinica
Evitar o uso concomitante sempre que possível. Se a combinação for inevitável: reduzir a dose de midazolam oral em 75-80% (ex: de 7.5mg para 1.5-2mg) e titular conforme resposta. Para midazolam IV, reduzir a dose em 50% e administrar lentamente (ex: 1mg a cada 2-3 minutos). Monitorar oximetria de pulso contínua e escala de sedação (Ramsay/RASS) a cada 15 minutos na primeira hora. Considerar uso de flumazenil como antídoto disponível.
🔍O que monitorar
Oximetria de pulso contínua, escala de sedação (Ramsay/RASS) a cada 15 minutos na primeira hora, frequência respiratória, nível de consciência. ECG se houver fatores de risco para prolongamento QTc.
↺Alternativas
Lorazepam ou oxazepam (metabolizados por glicuronidação, não CYP3A4). Se antifúngico alternativo for necessário, anfotericina B ou equinocandinas não interagem com CYP3A4.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; FDA Drug Safety Communication 2014; Saari et al. Clin Pharmacol Ther 2006;79:362-70
Perguntas Frequentes
Pode tomar Voriconazol com Midazolam?
A combinação de Voriconazol com Midazolam apresenta interação de gravidade grave. Aumento substancial nos níveis plasmáticos de midazolam, levando a sedação excessiva, depressão respiratória, amnésia prolongada e risco de coma. Casos de sedação profunda e necessidade de ventilação mecânica foram relatados. Evitar o uso concomitante sempre que possível. Se a combinação for inevitável: reduzir a dose de midazolam oral em 75-80% (ex: de 7.5mg para 1.5-2mg) e titular conforme resposta. Para midazolam IV, reduzir a dose em 50% e administrar lentamente (ex: 1mg a cada 2-3 minutos). Monitorar oximetria de pulso contínua e escala de sedação (Ramsay/RASS) a cada 15 minutos na primeira hora. Considerar uso de flumazenil como antídoto disponível.
Voriconazol e Midazolam interagem?
Sim, Voriconazol e Midazolam possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve voriconazol é um potente inibidor da cyp3a4 (ic50 ~0.2-0.5 μm), enzima responsável por >90% do metabolismo do midazolam (substrato índice da cyp3a4 com km ~3-5 μm). a inibição é competitiva e tempo-dependente, resultando em aumento de 5-10x na auc do midazolam oral e 3-4x na auc do midazolam iv. o efeito é clinicamente significativo e bem documentado.. A conduta recomendada é: evitar o uso concomitante sempre que possível. se a combinação for inevitável: reduzir a dose de midazolam oral em 75-80% (ex: de 7.5mg para 1.5-2mg) e titular conforme resposta. para midazolam iv, reduzir a dose em 50% e administrar lentamente (ex: 1mg a cada 2-3 minutos). monitorar oximetria de pulso contínua e escala de sedação (ramsay/rass) a cada 15 minutos na primeira hora. considerar uso de flumazenil como antídoto disponível..
Qual o risco de Voriconazol com Midazolam?
O risco da associação Voriconazol + Midazolam é classificado como GRAVE. Aumento substancial nos níveis plasmáticos de midazolam, levando a sedação excessiva, depressão respiratória, amnésia prolongada e risco de coma. Casos de sedação profunda e necessidade de ventilação mecânica foram relatados. Monitorar: oximetria de pulso contínua, escala de sedação (ramsay/rass) a cada 15 minutos na primeira hora, frequência respiratória, nível de consciência. ecg se houver fatores de risco para prolongamento qtc..
Interações Relacionadas
Interação complexa: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6 e a CYP2C9, enquanto a Fluoxetina é um potente inibidor da CYP2D6 e inibidor moderado da CYP3A4. Esta inibição mútua pode elevar os níveis de ambos os fármacos. 2) Ambos prolongam o intervalo QT por bloqueio dos canais IKr (hERG), resultando em um efeito aditivo significativo na repolarização ventricular.
Interação dupla: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6 e a CYP3A4, enzimas que metabolizam a Sertralina, podendo aumentar seus níveis. A Sertralina, por sua vez, é um inibidor moderado da CYP2D6, o que pode afetar o metabolismo da Amiodarona. 2) Ambos os fármacos bloqueiam os canais IKr (hERG), causando um efeito aditivo no prolongamento do intervalo QTc.
Interação farmacocinética e farmacodinâmica: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6, a principal via de metabolismo da Paroxetina, podendo aumentar seus níveis. A Paroxetina é um potente inibidor da CYP2D6, o que pode reduzir a conversão da Amiodarona em seu metabólito ativo, alterando seu perfil de eficácia e toxicidade. 2) Ambos prolongam o intervalo QT por bloqueio dos canais IKr (hERG), com efeito aditivo.
Amiodarona inibe CYP2D6 e CYP3A4 (reduz conversão de venlafaxina para O-desmetilvenlafaxina), aumentando níveis de venlafaxina em 30-70% e reduzindo metabólito ativo.
Atualizado em junho/2026
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