Ritonavir + Metadona
⚠O que acontece
Aumento significativo nos níveis de metadona, levando a prolongamento do intervalo QTc (>500 ms) e risco de torsades de pointes, depressão respiratória e sedação excessiva. Casos de parada cardíaca foram relatados.
⚙Mecanismo
Ritonavir é um potente inibidor do CYP3A4 (IC50 ~0.1 μM) e inibidor moderado do CYP2D6 (IC50 ~2 μM). A metadona é metabolizada principalmente por CYP3A4 e CYP2B6, com contribuição menor de CYP2D6. A inibição do CYP3A4 pelo ritonavir pode aumentar a AUC da metadona em 30-100%, com relatos de aumento de 2-3 vezes na concentração plasmática. A inibição do CYP2D6 contribui adicionalmente, especialmente em metabolizadores rápidos.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação sempre que possível. Se indispensável: reduzir a dose de metadona em 50% no início do ritonavir e titular com base na resposta clínica e níveis séricos. Realizar ECG basal e semanalmente nas primeiras 4 semanas. Ajustar dose de metadona para manter QTc <450 ms em homens e <470 ms em mulheres. Considerar trocar ritonavir por cobicistate (inibidor mais seletivo de CYP3A4, sem efeito em CYP2D6) ou usar buprenorfina como alternativa à metadona.
🔍O que monitorar
ECG com QTc no início, semanalmente por 4 semanas e depois mensalmente. Nível sérico de metadona (alvo: 100-400 ng/mL). Monitorar sedação, frequência respiratória e sintomas de abstinência/overdose.
↺Alternativas
Usar cobicistate em vez de ritonavir (menor inibição de CYP2D6). Alternativa à metadona: buprenorfina (menor risco de QTc e menor interação com CYP3A4).
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; FDA Drug Safety Communication 2013; McCance-Katz et al., 2003
Perguntas Frequentes
Pode tomar Ritonavir com Metadona?
A combinação de Ritonavir com Metadona apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo nos níveis de metadona, levando a prolongamento do intervalo QTc (>500 ms) e risco de torsades de pointes, depressão respiratória e sedação excessiva. Casos de parada cardíaca foram relatados. Evitar a associação sempre que possível. Se indispensável: reduzir a dose de metadona em 50% no início do ritonavir e titular com base na resposta clínica e níveis séricos. Realizar ECG basal e semanalmente nas primeiras 4 semanas. Ajustar dose de metadona para manter QTc <450 ms em homens e <470 ms em mulheres. Considerar trocar ritonavir por cobicistate (inibidor mais seletivo de CYP3A4, sem efeito em CYP2D6) ou usar buprenorfina como alternativa à metadona.
Ritonavir e Metadona interagem?
Sim, Ritonavir e Metadona possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve ritonavir é um potente inibidor do cyp3a4 (ic50 ~0.1 μm) e inibidor moderado do cyp2d6 (ic50 ~2 μm). a metadona é metabolizada principalmente por cyp3a4 e cyp2b6, com contribuição menor de cyp2d6. a inibição do cyp3a4 pelo ritonavir pode aumentar a auc da metadona em 30-100%, com relatos de aumento de 2-3 vezes na concentração plasmática. a inibição do cyp2d6 contribui adicionalmente, especialmente em metabolizadores rápidos.. A conduta recomendada é: evitar a associação sempre que possível. se indispensável: reduzir a dose de metadona em 50% no início do ritonavir e titular com base na resposta clínica e níveis séricos. realizar ecg basal e semanalmente nas primeiras 4 semanas. ajustar dose de metadona para manter qtc <450 ms em homens e <470 ms em mulheres. considerar trocar ritonavir por cobicistate (inibidor mais seletivo de cyp3a4, sem efeito em cyp2d6) ou usar buprenorfina como alternativa à metadona..
Qual o risco de Ritonavir com Metadona?
O risco da associação Ritonavir + Metadona é classificado como GRAVE. Aumento significativo nos níveis de metadona, levando a prolongamento do intervalo QTc (>500 ms) e risco de torsades de pointes, depressão respiratória e sedação excessiva. Casos de parada cardíaca foram relatados. Monitorar: ecg com qtc no início, semanalmente por 4 semanas e depois mensalmente. nível sérico de metadona (alvo: 100-400 ng/ml). monitorar sedação, frequência respiratória e sintomas de abstinência/overdose..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP2D6 (Ki ~3-5 µM) e CYP3A4 (Ki ~10-15 µM), enzimas responsáveis pelo metabolismo do Tramadol (substrato da CYP2D6 para formação do metabólito ativo O-desmetiltramadol, e da CYP3A4 para N-desmetiltramadol). A inibição da CYP2D6 reduz a conversão para o metabólito ativo (efeito analgésico diminuído), enquanto a inibição da CYP3A4 aumenta os níveis de Tramadol inalterado, elevando o risco de efeitos adversos serotoninérgicos e convulsivos.
Amiodarona é inibidor moderado da CYP2D6 (Ki ~3-5 µM), enzima responsável pela conversão da Codeína (pró-fármaco) em seu metabólito ativo, morfina. A inibição da CYP2D6 reduz significativamente a formação de morfina (em 50-80%), resultando em falha terapêutica (analgesia inadequada). Os níveis de Codeína inalterada podem aumentar levemente, mas sem efeito clínico relevante.
Amiodarona é inibidor moderado da glicoproteína-P (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~5-10 µM). A Morfina é substrato da P-gp, e sua eliminação biliar e renal depende parcialmente desse transportador. A inibição da P-gp pela Amiodarona reduz a excreção de Morfina, aumentando sua biodisponibilidade oral em 30-50% e reduzindo sua depuração, com aumento da AUC em 1,5-2 vezes. A Morfina tem índice terapêutico estreito.
Amiodarona inibe moderadamente CYP3A4 (redução de clearance ~40-60%, aumento AUC esperado 1,5-2x) e fracamente CYP2D6, enzimas responsáveis pelo metabolismo de oxicodona para noroxicodona (CYP3A4) e oximorfona (CYP2D6).
Atualizado em junho/2026
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