Metronidazol + Voriconazol
⚠O que acontece
Aumento dos níveis séricos de voriconazol, com risco de cardiotoxicidade (prolongamento QTc >500 ms, torsades de pointes), hepatotoxicidade e neurotoxicidade (alucinações, confusão).
⚙Mecanismo
Metronidazol é um inibidor moderado da CYP2C9 (IC50 ~5-10 μM). Voriconazol é metabolizado principalmente pela CYP2C19 (major) e CYP2C9 (minor, ~15-20%), além de CYP3A4. A inibição da CYP2C9 pelo metronidazol pode aumentar a AUC do voriconazol em 30-50%, elevando o risco de prolongamento do intervalo QTc e torsades de pointes, especialmente em pacientes com fatores de risco (hipocalemia, bradicardia, uso concomitante de outros fármacos que prolongam QTc).
📋Conduta Clinica
Evitar associação. Se indispensável (ex: infecção fúngica grave sem alternativa): reduzir dose de voriconazol em 50% (dose de ataque mantida, manutenção reduzida). Monitorar nível sérico de voriconazol (alvo: 1-5.5 μg/mL) após 3-5 dias. Realizar ECG basal e diário para QTc. Corrigir eletrólitos (K+ >4.0 mEq/L, Mg2+ >2.0 mg/dL).
🔍O que monitorar
Nível sérico de voriconazol no vale (antes da próxima dose) após 3-5 dias e semanalmente. ECG com QTc basal e diário durante a coadministração. TGO/TGP, bilirrubinas semanalmente. Avaliar resposta clínica e sinais de neurotoxicidade.
↺Alternativas
Substituir metronidazol por outro antimicrobiano não inibidor de CYP2C9 (ex: penicilina, ceftriaxona) ou voriconazol por outro antifúngico não dependente de CYP2C9 (ex: anfotericina B, equinocandina).
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Lexicomp 2024; FDA label voriconazol; relatos de caso de prolongamento QTc com inibidores de CYP2C9.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Metronidazol com Voriconazol?
A combinação de Metronidazol com Voriconazol apresenta interação de gravidade grave. Aumento dos níveis séricos de voriconazol, com risco de cardiotoxicidade (prolongamento QTc >500 ms, torsades de pointes), hepatotoxicidade e neurotoxicidade (alucinações, confusão). Evitar associação. Se indispensável (ex: infecção fúngica grave sem alternativa): reduzir dose de voriconazol em 50% (dose de ataque mantida, manutenção reduzida). Monitorar nível sérico de voriconazol (alvo: 1-5.5 μg/mL) após 3-5 dias. Realizar ECG basal e diário para QTc. Corrigir eletrólitos (K+ >4.0 mEq/L, Mg2+ >2.0 mg/dL).
Metronidazol e Voriconazol interagem?
Sim, Metronidazol e Voriconazol possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve metronidazol é um inibidor moderado da cyp2c9 (ic50 ~5-10 μm). voriconazol é metabolizado principalmente pela cyp2c19 (major) e cyp2c9 (minor, ~15-20%), além de cyp3a4. a inibição da cyp2c9 pelo metronidazol pode aumentar a auc do voriconazol em 30-50%, elevando o risco de prolongamento do intervalo qtc e torsades de pointes, especialmente em pacientes com fatores de risco (hipocalemia, bradicardia, uso concomitante de outros fármacos que prolongam qtc).. A conduta recomendada é: evitar associação. se indispensável (ex: infecção fúngica grave sem alternativa): reduzir dose de voriconazol em 50% (dose de ataque mantida, manutenção reduzida). monitorar nível sérico de voriconazol (alvo: 1-5.5 μg/ml) após 3-5 dias. realizar ecg basal e diário para qtc. corrigir eletrólitos (k+ >4.0 meq/l, mg2+ >2.0 mg/dl)..
Qual o risco de Metronidazol com Voriconazol?
O risco da associação Metronidazol + Voriconazol é classificado como GRAVE. Aumento dos níveis séricos de voriconazol, com risco de cardiotoxicidade (prolongamento QTc >500 ms, torsades de pointes), hepatotoxicidade e neurotoxicidade (alucinações, confusão). Monitorar: nível sérico de voriconazol no vale (antes da próxima dose) após 3-5 dias e semanalmente. ecg com qtc basal e diário durante a coadministração. tgo/tgp, bilirrubinas semanalmente. avaliar resposta clínica e sinais de neurotoxicidade..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP3A4 (moderada) e 2C9; voriconazol é substrato de CYP3A4, 2C9 e 2C19. Aumento de AUC de voriconazol estimado em 80-120%.
Interação bidirecional: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Cetoconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM). Cetoconazol inibe também a glicoproteína-P (P-gp), aumentando absorção e reduzindo efluxo de Verapamil. Estudos mostram aumento de 3-5x na AUC do Cetoconazol e 2-3x na AUC do Verapamil quando coadministrados.
Interação bidirecional potente: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Itraconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM) e P-gp. Itraconazol aumenta AUC do Verapamil em 2-3x. Verapamil aumenta AUC do Itraconazol em 2-4x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo.
Interação bidirecional: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM), principal via do Voriconazol (contribuição CYP3A4 ~70%). Voriconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.5 µM), aumentando AUC do Verapamil em 2-3x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo. Voriconazol também inibe CYP2C19 (via secundária do Verapamil).
Atualizado em junho/2026
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