Isoniazida + Metadona
⚠O que acontece
Aumento dos níveis de metadona com prolongamento do QTc (>500ms ou aumento >60ms), risco de torsades de pointes e morte súbita cardíaca. Também pode exacerbar sedação e depressão respiratória.
⚙Mecanismo
Metadona é metabolizada por CYP2B6 (principal), CYP3A4 e CYP2C19 (vias menores). Isoniazida inibe CYP2C19 (Ki ~10-20μM) e CYP3A4 (moderado). Embora CYP2B6 não seja inibida, a inibição das vias acessórias pode aumentar a exposição à metadona em pacientes com polimorfismos ou uso de outros inibidores. A metadona possui cinética não linear e alto volume de distribuição, tornando os aumentos de nível imprevisíveis. O principal risco é o prolongamento do intervalo QTc, que é concentração-dependente.
📋Conduta Clinica
Evitar associação, especialmente se metadona em doses >100mg/dia ou QTc basal >450ms. Se indispensável (ex: tratamento de tuberculose em paciente em programa de manutenção com metadona): reduzir metadona em 30-50% no início da isoniazida. Realizar ECG basal e semanal no primeiro mês. Se QTc >500ms, suspender metadona ou reduzir drasticamente. Considerar switch para buprenorfina (menor risco de QTc).
🔍O que monitorar
ECG com QTc (fórmula de Fridericia) basal, semanal por 4 semanas, depois mensal. Eletrólitos (K+, Mg2+) basais e se diarreia/vômitos. Escala de sedação. Dosagem plasmática de metadona se disponível (alvo: 100-400 ng/mL).
↺Alternativas
Alternativas à isoniazida: rifampicina (indutor, pode reduzir metadona e causar abstinência – ajustar metadona para cima). Alternativas à metadona: buprenorfina (menor risco de QTc), morfina (para dor).
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; American Pain Society Guidelines; CredibleMeds QTdrugs List
Perguntas Frequentes
Pode tomar Isoniazida com Metadona?
A combinação de Isoniazida com Metadona apresenta interação de gravidade grave. Aumento dos níveis de metadona com prolongamento do QTc (>500ms ou aumento >60ms), risco de torsades de pointes e morte súbita cardíaca. Também pode exacerbar sedação e depressão respiratória. Evitar associação, especialmente se metadona em doses >100mg/dia ou QTc basal >450ms. Se indispensável (ex: tratamento de tuberculose em paciente em programa de manutenção com metadona): reduzir metadona em 30-50% no início da isoniazida. Realizar ECG basal e semanal no primeiro mês. Se QTc >500ms, suspender metadona ou reduzir drasticamente. Considerar switch para buprenorfina (menor risco de QTc).
Isoniazida e Metadona interagem?
Sim, Isoniazida e Metadona possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve metadona é metabolizada por cyp2b6 (principal), cyp3a4 e cyp2c19 (vias menores). isoniazida inibe cyp2c19 (ki ~10-20μm) e cyp3a4 (moderado). embora cyp2b6 não seja inibida, a inibição das vias acessórias pode aumentar a exposição à metadona em pacientes com polimorfismos ou uso de outros inibidores. a metadona possui cinética não linear e alto volume de distribuição, tornando os aumentos de nível imprevisíveis. o principal risco é o prolongamento do intervalo qtc, que é concentração-dependente.. A conduta recomendada é: evitar associação, especialmente se metadona em doses >100mg/dia ou qtc basal >450ms. se indispensável (ex: tratamento de tuberculose em paciente em programa de manutenção com metadona): reduzir metadona em 30-50% no início da isoniazida. realizar ecg basal e semanal no primeiro mês. se qtc >500ms, suspender metadona ou reduzir drasticamente. considerar switch para buprenorfina (menor risco de qtc)..
Qual o risco de Isoniazida com Metadona?
O risco da associação Isoniazida + Metadona é classificado como GRAVE. Aumento dos níveis de metadona com prolongamento do QTc (>500ms ou aumento >60ms), risco de torsades de pointes e morte súbita cardíaca. Também pode exacerbar sedação e depressão respiratória. Monitorar: ecg com qtc (fórmula de fridericia) basal, semanal por 4 semanas, depois mensal. eletrólitos (k+, mg2+) basais e se diarreia/vômitos. escala de sedação. dosagem plasmática de metadona se disponível (alvo: 100-400 ng/ml)..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP2D6 (Ki ~3-5 µM) e CYP3A4 (Ki ~10-15 µM), enzimas responsáveis pelo metabolismo do Tramadol (substrato da CYP2D6 para formação do metabólito ativo O-desmetiltramadol, e da CYP3A4 para N-desmetiltramadol). A inibição da CYP2D6 reduz a conversão para o metabólito ativo (efeito analgésico diminuído), enquanto a inibição da CYP3A4 aumenta os níveis de Tramadol inalterado, elevando o risco de efeitos adversos serotoninérgicos e convulsivos.
Amiodarona é inibidor moderado da CYP2D6 (Ki ~3-5 µM), enzima responsável pela conversão da Codeína (pró-fármaco) em seu metabólito ativo, morfina. A inibição da CYP2D6 reduz significativamente a formação de morfina (em 50-80%), resultando em falha terapêutica (analgesia inadequada). Os níveis de Codeína inalterada podem aumentar levemente, mas sem efeito clínico relevante.
Amiodarona é inibidor moderado da glicoproteína-P (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~5-10 µM). A Morfina é substrato da P-gp, e sua eliminação biliar e renal depende parcialmente desse transportador. A inibição da P-gp pela Amiodarona reduz a excreção de Morfina, aumentando sua biodisponibilidade oral em 30-50% e reduzindo sua depuração, com aumento da AUC em 1,5-2 vezes. A Morfina tem índice terapêutico estreito.
Amiodarona inibe moderadamente CYP3A4 (redução de clearance ~40-60%, aumento AUC esperado 1,5-2x) e fracamente CYP2D6, enzimas responsáveis pelo metabolismo de oxicodona para noroxicodona (CYP3A4) e oximorfona (CYP2D6).
Atualizado em junho/2026
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