Isoniazida + Fentanil
⚠O que acontece
Aumento dos níveis plasmáticos de fentanil, potencializando depressão respiratória, sedação excessiva, bradicardia e hipotensão. Risco de toxicidade aguda, especialmente com formulações transdérmicas ou de liberação prolongada.
⚙Mecanismo
Isoniazida é um inibidor irreversível moderado de CYP3A4 (Ki ~50-100μM) e também inibe CYP2C19 e CYP2E1. Fentanil é metabolizado quase exclusivamente por CYP3A4 (N-desalquilação para norfentanil, inativo). A inibição de CYP3A4 reduz o clearance de fentanil, aumentando sua biodisponibilidade e meia-vida. Estudos com inibidores potentes de CYP3A4 mostram aumento de AUC em 2-3 vezes. Com isoniazida, o efeito é menos previsível, mas pode ser clinicamente significativo em pacientes com fatores de risco (idosos, DPOC).
📋Conduta Clinica
Evitar associação sempre que possível. Se indispensável (ex: tuberculose + dor oncológica): reduzir dose de fentanil em 50% no início da isoniazida. Para fentanil transdérmico, considerar mudança para morfina ou metadona (com monitorização). Para fentanil IV em UTI, reduzir taxa de infusão em 30-50% e titular conforme resposta. Reavaliar dose após 2 semanas de isoniazida (pico de inibição enzimática).
🔍O que monitorar
Monitorar frequência respiratória, sedação (escala de Ramsay), SpO2 contínua nas primeiras 72h. ECG se uso concomitante com outros QT-prolongadores. Dosagem plasmática de fentanil não é rotineiramente disponível.
↺Alternativas
Alternativas à isoniazida: rifampicina (indutor de CYP3A4, pode reduzir níveis de fentanil). Alternativas ao fentanil: morfina (não metabolizada por CYP), hidromorfona (glicuronidação), ou oxicodona (menor dependência de CYP3A4).
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; FDA Drug Safety Communication (2012) sobre fentanil e inibidores de CYP3A4
Perguntas Frequentes
Pode tomar Isoniazida com Fentanil?
A combinação de Isoniazida com Fentanil apresenta interação de gravidade grave. Aumento dos níveis plasmáticos de fentanil, potencializando depressão respiratória, sedação excessiva, bradicardia e hipotensão. Risco de toxicidade aguda, especialmente com formulações transdérmicas ou de liberação prolongada. Evitar associação sempre que possível. Se indispensável (ex: tuberculose + dor oncológica): reduzir dose de fentanil em 50% no início da isoniazida. Para fentanil transdérmico, considerar mudança para morfina ou metadona (com monitorização). Para fentanil IV em UTI, reduzir taxa de infusão em 30-50% e titular conforme resposta. Reavaliar dose após 2 semanas de isoniazida (pico de inibição enzimática).
Isoniazida e Fentanil interagem?
Sim, Isoniazida e Fentanil possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve isoniazida é um inibidor irreversível moderado de cyp3a4 (ki ~50-100μm) e também inibe cyp2c19 e cyp2e1. fentanil é metabolizado quase exclusivamente por cyp3a4 (n-desalquilação para norfentanil, inativo). a inibição de cyp3a4 reduz o clearance de fentanil, aumentando sua biodisponibilidade e meia-vida. estudos com inibidores potentes de cyp3a4 mostram aumento de auc em 2-3 vezes. com isoniazida, o efeito é menos previsível, mas pode ser clinicamente significativo em pacientes com fatores de risco (idosos, dpoc).. A conduta recomendada é: evitar associação sempre que possível. se indispensável (ex: tuberculose + dor oncológica): reduzir dose de fentanil em 50% no início da isoniazida. para fentanil transdérmico, considerar mudança para morfina ou metadona (com monitorização). para fentanil iv em uti, reduzir taxa de infusão em 30-50% e titular conforme resposta. reavaliar dose após 2 semanas de isoniazida (pico de inibição enzimática)..
Qual o risco de Isoniazida com Fentanil?
O risco da associação Isoniazida + Fentanil é classificado como GRAVE. Aumento dos níveis plasmáticos de fentanil, potencializando depressão respiratória, sedação excessiva, bradicardia e hipotensão. Risco de toxicidade aguda, especialmente com formulações transdérmicas ou de liberação prolongada. Monitorar: monitorar frequência respiratória, sedação (escala de ramsay), spo2 contínua nas primeiras 72h. ecg se uso concomitante com outros qt-prolongadores. dosagem plasmática de fentanil não é rotineiramente disponível..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP2D6 (Ki ~3-5 µM) e CYP3A4 (Ki ~10-15 µM), enzimas responsáveis pelo metabolismo do Tramadol (substrato da CYP2D6 para formação do metabólito ativo O-desmetiltramadol, e da CYP3A4 para N-desmetiltramadol). A inibição da CYP2D6 reduz a conversão para o metabólito ativo (efeito analgésico diminuído), enquanto a inibição da CYP3A4 aumenta os níveis de Tramadol inalterado, elevando o risco de efeitos adversos serotoninérgicos e convulsivos.
Amiodarona é inibidor moderado da CYP2D6 (Ki ~3-5 µM), enzima responsável pela conversão da Codeína (pró-fármaco) em seu metabólito ativo, morfina. A inibição da CYP2D6 reduz significativamente a formação de morfina (em 50-80%), resultando em falha terapêutica (analgesia inadequada). Os níveis de Codeína inalterada podem aumentar levemente, mas sem efeito clínico relevante.
Amiodarona é inibidor moderado da glicoproteína-P (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~5-10 µM). A Morfina é substrato da P-gp, e sua eliminação biliar e renal depende parcialmente desse transportador. A inibição da P-gp pela Amiodarona reduz a excreção de Morfina, aumentando sua biodisponibilidade oral em 30-50% e reduzindo sua depuração, com aumento da AUC em 1,5-2 vezes. A Morfina tem índice terapêutico estreito.
Amiodarona inibe moderadamente CYP3A4 (redução de clearance ~40-60%, aumento AUC esperado 1,5-2x) e fracamente CYP2D6, enzimas responsáveis pelo metabolismo de oxicodona para noroxicodona (CYP3A4) e oximorfona (CYP2D6).
Atualizado em junho/2026
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