Fluvoxamina + Metadona
⚠O que acontece
Aumento significativo nos níveis plasmáticos de metadona, levando a prolongamento do intervalo QTc (>500 ms ou aumento >60 ms da linha de base) e risco de torsades de pointes, especialmente em doses de metadona >100 mg/dia ou em pacientes com fatores de risco adicionais (hipocalemia, bradicardia, uso concomitante de outros prolongadores de QTc).
⚙Mecanismo
Fluvoxamina é um potente inibidor das CYP1A2 (IC50 ~0.1 μM), CYP2C19 (IC50 ~0.5 μM) e inibidor moderado da CYP3A4 (IC50 ~10 μM). A metadona é metabolizada principalmente pela CYP3A4 (contribuição de ~60-70%) e CYP2B6 (~20-30%), com menor contribuição da CYP2C19 (~10%). A inibição da CYP3A4 e CYP2C19 pela fluvoxamina reduz significativamente a depuração da metadona, podendo aumentar sua AUC em 40-100% e a Cmax em 30-60%, com elevação proporcional do risco de cardiotoxicidade.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação sempre que possível. Se indispensável: reduzir a dose de metadona em 50% no início da coadministração e titular com base na resposta clínica e níveis séricos. Realizar ECG basal e semanal nas primeiras 4 semanas. Manter K+ >4,0 mEq/L e Mg++ >2,0 mg/dL. Suspender imediatamente se QTc >500 ms ou arritmias ventriculares.
🔍O que monitorar
ECG (QTc basal e semanal por 4 semanas, depois mensal), nível sérico de metadona (alvo: 100-400 ng/mL, não exceder 500 ng/mL), eletrólitos (K+, Mg++), sinais de toxicidade opioide (sedação, depressão respiratória), resposta analgésica/abstinência.
↺Alternativas
Substituir fluvoxamina por um ISRS com menor potencial inibitório de CYP3A4 e CYP2C19, como sertralina ou citalopram, ou considerar buprenorfina como alternativa à metadona, que tem menor risco de prolongamento QTc.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; FDA Drug Safety Communication: Methadone (2006); UpToDate 2024
Perguntas Frequentes
Pode tomar Fluvoxamina com Metadona?
A combinação de Fluvoxamina com Metadona apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo nos níveis plasmáticos de metadona, levando a prolongamento do intervalo QTc (>500 ms ou aumento >60 ms da linha de base) e risco de torsades de pointes, especialmente em doses de metadona >100 mg/dia ou em pacientes com fatores de risco adicionais (hipocalemia, bradicardia, uso concomitante de outros prolongadores de QTc). Evitar a associação sempre que possível. Se indispensável: reduzir a dose de metadona em 50% no início da coadministração e titular com base na resposta clínica e níveis séricos. Realizar ECG basal e semanal nas primeiras 4 semanas. Manter K+ >4,0 mEq/L e Mg++ >2,0 mg/dL. Suspender imediatamente se QTc >500 ms ou arritmias ventriculares.
Fluvoxamina e Metadona interagem?
Sim, Fluvoxamina e Metadona possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve fluvoxamina é um potente inibidor das cyp1a2 (ic50 ~0.1 μm), cyp2c19 (ic50 ~0.5 μm) e inibidor moderado da cyp3a4 (ic50 ~10 μm). a metadona é metabolizada principalmente pela cyp3a4 (contribuição de ~60-70%) e cyp2b6 (~20-30%), com menor contribuição da cyp2c19 (~10%). a inibição da cyp3a4 e cyp2c19 pela fluvoxamina reduz significativamente a depuração da metadona, podendo aumentar sua auc em 40-100% e a cmax em 30-60%, com elevação proporcional do risco de cardiotoxicidade.. A conduta recomendada é: evitar a associação sempre que possível. se indispensável: reduzir a dose de metadona em 50% no início da coadministração e titular com base na resposta clínica e níveis séricos. realizar ecg basal e semanal nas primeiras 4 semanas. manter k+ >4,0 meq/l e mg++ >2,0 mg/dl. suspender imediatamente se qtc >500 ms ou arritmias ventriculares..
Qual o risco de Fluvoxamina com Metadona?
O risco da associação Fluvoxamina + Metadona é classificado como GRAVE. Aumento significativo nos níveis plasmáticos de metadona, levando a prolongamento do intervalo QTc (>500 ms ou aumento >60 ms da linha de base) e risco de torsades de pointes, especialmente em doses de metadona >100 mg/dia ou em pacientes com fatores de risco adicionais (hipocalemia, bradicardia, uso concomitante de outros prolongadores de QTc). Monitorar: ecg (qtc basal e semanal por 4 semanas, depois mensal), nível sérico de metadona (alvo: 100-400 ng/ml, não exceder 500 ng/ml), eletrólitos (k+, mg++), sinais de toxicidade opioide (sedação, depressão respiratória), resposta analgésica/abstinência..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP2D6 (Ki ~3-5 µM) e CYP3A4 (Ki ~10-15 µM), enzimas responsáveis pelo metabolismo do Tramadol (substrato da CYP2D6 para formação do metabólito ativo O-desmetiltramadol, e da CYP3A4 para N-desmetiltramadol). A inibição da CYP2D6 reduz a conversão para o metabólito ativo (efeito analgésico diminuído), enquanto a inibição da CYP3A4 aumenta os níveis de Tramadol inalterado, elevando o risco de efeitos adversos serotoninérgicos e convulsivos.
Amiodarona é inibidor moderado da CYP2D6 (Ki ~3-5 µM), enzima responsável pela conversão da Codeína (pró-fármaco) em seu metabólito ativo, morfina. A inibição da CYP2D6 reduz significativamente a formação de morfina (em 50-80%), resultando em falha terapêutica (analgesia inadequada). Os níveis de Codeína inalterada podem aumentar levemente, mas sem efeito clínico relevante.
Amiodarona é inibidor moderado da glicoproteína-P (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~5-10 µM). A Morfina é substrato da P-gp, e sua eliminação biliar e renal depende parcialmente desse transportador. A inibição da P-gp pela Amiodarona reduz a excreção de Morfina, aumentando sua biodisponibilidade oral em 30-50% e reduzindo sua depuração, com aumento da AUC em 1,5-2 vezes. A Morfina tem índice terapêutico estreito.
Amiodarona inibe moderadamente CYP3A4 (redução de clearance ~40-60%, aumento AUC esperado 1,5-2x) e fracamente CYP2D6, enzimas responsáveis pelo metabolismo de oxicodona para noroxicodona (CYP3A4) e oximorfona (CYP2D6).
Atualizado em junho/2026
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