Fluoxetina + Metadona
⚠O que acontece
Aumento significativo nos níveis de metadona, levando a depressão respiratória, sedação excessiva e prolongamento do intervalo QTc (>500 ms), com risco de torsades de pointes e morte súbita cardíaca. Casos clínicos documentados relatam toxicidade grave com doses estáveis de metadona após introdução de fluoxetina.
⚙Mecanismo
Fluoxetina e seu metabólito norfluoxetina são inibidores potentes da CYP2D6 (Ki ~0.2 μM) e inibidores moderados da CYP2C19 (Ki ~5 μM). A metadona é metabolizada principalmente pela CYP2B6 e CYP3A4, com contribuição menor da CYP2D6 e CYP2C19. A inibição da CYP2D6 e CYP2C19 pela fluoxetina reduz o metabolismo da metadona, aumentando sua AUC em 30-50% e prolongando sua meia-vida. Isso eleva os níveis plasmáticos de metadona, especialmente o enantiômero (R)-metadona, que é mais cardiotóxico.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for indispensável: 1) Reduzir a dose de metadona em 30-50% no início da fluoxetina e titular conforme resposta clínica e níveis séricos. 2) Realizar ECG basal e semanalmente nas primeiras 4 semanas, depois mensalmente. 3) Manter níveis de potássio >4,0 mEq/L e magnésio >2,0 mg/dL. 4) Orientar o paciente sobre sinais de toxicidade (sonolência excessiva, tontura, palpitações).
🔍O que monitorar
Nível sérico de metadona (alvo: 100-400 ng/mL para analgesia, 400-600 ng/mL para manutenção de dependência); ECG com QTc (manter <470 ms em homens e <480 ms em mulheres); eletrólitos (K+, Mg2+); escala de sedação (ex: Escala de Ramsay); frequência respiratória.
↺Alternativas
Substituir a fluoxetina por um ISRS com menor potencial inibitório da CYP2D6, como citalopram ou escitalopram, ou usar um analgésico não opioide. Se a metadona for para dependência, considerar buprenorfina, que tem menor risco de interação.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; UpToDate 2024; relatos de caso (ex: Hamilton et al., 2000)
Perguntas Frequentes
Pode tomar Fluoxetina com Metadona?
A combinação de Fluoxetina com Metadona apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo nos níveis de metadona, levando a depressão respiratória, sedação excessiva e prolongamento do intervalo QTc (>500 ms), com risco de torsades de pointes e morte súbita cardíaca. Casos clínicos documentados relatam toxicidade grave com doses estáveis de metadona após introdução de fluoxetina. Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for indispensável: 1) Reduzir a dose de metadona em 30-50% no início da fluoxetina e titular conforme resposta clínica e níveis séricos. 2) Realizar ECG basal e semanalmente nas primeiras 4 semanas, depois mensalmente. 3) Manter níveis de potássio >4,0 mEq/L e magnésio >2,0 mg/dL. 4) Orientar o paciente sobre sinais de toxicidade (sonolência excessiva, tontura, palpitações).
Fluoxetina e Metadona interagem?
Sim, Fluoxetina e Metadona possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve fluoxetina e seu metabólito norfluoxetina são inibidores potentes da cyp2d6 (ki ~0.2 μm) e inibidores moderados da cyp2c19 (ki ~5 μm). a metadona é metabolizada principalmente pela cyp2b6 e cyp3a4, com contribuição menor da cyp2d6 e cyp2c19. a inibição da cyp2d6 e cyp2c19 pela fluoxetina reduz o metabolismo da metadona, aumentando sua auc em 30-50% e prolongando sua meia-vida. isso eleva os níveis plasmáticos de metadona, especialmente o enantiômero (r)-metadona, que é mais cardiotóxico.. A conduta recomendada é: evitar a associação sempre que possível. se o uso concomitante for indispensável: 1) reduzir a dose de metadona em 30-50% no início da fluoxetina e titular conforme resposta clínica e níveis séricos. 2) realizar ecg basal e semanalmente nas primeiras 4 semanas, depois mensalmente. 3) manter níveis de potássio >4,0 meq/l e magnésio >2,0 mg/dl. 4) orientar o paciente sobre sinais de toxicidade (sonolência excessiva, tontura, palpitações)..
Qual o risco de Fluoxetina com Metadona?
O risco da associação Fluoxetina + Metadona é classificado como GRAVE. Aumento significativo nos níveis de metadona, levando a depressão respiratória, sedação excessiva e prolongamento do intervalo QTc (>500 ms), com risco de torsades de pointes e morte súbita cardíaca. Casos clínicos documentados relatam toxicidade grave com doses estáveis de metadona após introdução de fluoxetina. Monitorar: nível sérico de metadona (alvo: 100-400 ng/ml para analgesia, 400-600 ng/ml para manutenção de dependência); ecg com qtc (manter <470 ms em homens e <480 ms em mulheres); eletrólitos (k+, mg2+); escala de sedação (ex: escala de ramsay); frequência respiratória..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP2D6 (Ki ~3-5 µM) e CYP3A4 (Ki ~10-15 µM), enzimas responsáveis pelo metabolismo do Tramadol (substrato da CYP2D6 para formação do metabólito ativo O-desmetiltramadol, e da CYP3A4 para N-desmetiltramadol). A inibição da CYP2D6 reduz a conversão para o metabólito ativo (efeito analgésico diminuído), enquanto a inibição da CYP3A4 aumenta os níveis de Tramadol inalterado, elevando o risco de efeitos adversos serotoninérgicos e convulsivos.
Amiodarona é inibidor moderado da CYP2D6 (Ki ~3-5 µM), enzima responsável pela conversão da Codeína (pró-fármaco) em seu metabólito ativo, morfina. A inibição da CYP2D6 reduz significativamente a formação de morfina (em 50-80%), resultando em falha terapêutica (analgesia inadequada). Os níveis de Codeína inalterada podem aumentar levemente, mas sem efeito clínico relevante.
Amiodarona é inibidor moderado da glicoproteína-P (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~5-10 µM). A Morfina é substrato da P-gp, e sua eliminação biliar e renal depende parcialmente desse transportador. A inibição da P-gp pela Amiodarona reduz a excreção de Morfina, aumentando sua biodisponibilidade oral em 30-50% e reduzindo sua depuração, com aumento da AUC em 1,5-2 vezes. A Morfina tem índice terapêutico estreito.
Amiodarona inibe moderadamente CYP3A4 (redução de clearance ~40-60%, aumento AUC esperado 1,5-2x) e fracamente CYP2D6, enzimas responsáveis pelo metabolismo de oxicodona para noroxicodona (CYP3A4) e oximorfona (CYP2D6).
Atualizado em junho/2026
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