Fluconazol + Voriconazol
⚠O que acontece
Aumento significativo dos níveis de voriconazol, elevando o risco de hepatotoxicidade (elevação de transaminases > 5x LSN), distúrbios visuais, alucinações e prolongamento QT. Níveis séricos > 5,5 μg/mL estão associados a toxicidade.
⚙Mecanismo
Fluconazol inibe CYP2C9 (Ki ≈ 7 μM), CYP2C19 (Ki ≈ 2 μM) e CYP3A4 (Ki ≈ 10-15 μM), todas envolvidas no metabolismo do voriconazol (CYP2C19 é a principal, responsável por ~75% do clearance). A inibição pode aumentar a AUC do voriconazol em 2-4 vezes, com alta variabilidade interindividual devido ao polimorfismo da CYP2C19.
📋Conduta Clinica
Evitar associação. Se indispensável, reduzir dose de voriconazol em 50% (ex: de 4 mg/kg para 2 mg/kg IV ou de 200 mg para 100 mg VO a cada 12h). Ajustar dose baseado em monitoramento terapêutico de fármacos (TDM).
🔍O que monitorar
Dosar nível sérico de voriconazol (vale) após 4-5 dias de coadministração. Alvo: 1,0-5,5 μg/mL. Se > 5,5 μg/mL, reduzir dose. Monitorar TGO/TGP, bilirrubinas e fosfatase alcalina semanalmente. ECG com QTc basal e semanal. Avaliar função visual e estado mental.
↺Alternativas
Substituir fluconazol por antifúngico não inibidor de CYP (ex: anfotericina B, caspofungina, micafungina) ou substituir voriconazol por isavuconazol (menor interação) ou anfotericina B.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Voriconazole FDA Label; TDM Guidelines for Voriconazole
Perguntas Frequentes
Pode tomar Fluconazol com Voriconazol?
A combinação de Fluconazol com Voriconazol apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo dos níveis de voriconazol, elevando o risco de hepatotoxicidade (elevação de transaminases > 5x LSN), distúrbios visuais, alucinações e prolongamento QT. Níveis séricos > 5,5 μg/mL estão associados a toxicidade. Evitar associação. Se indispensável, reduzir dose de voriconazol em 50% (ex: de 4 mg/kg para 2 mg/kg IV ou de 200 mg para 100 mg VO a cada 12h). Ajustar dose baseado em monitoramento terapêutico de fármacos (TDM).
Fluconazol e Voriconazol interagem?
Sim, Fluconazol e Voriconazol possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve fluconazol inibe cyp2c9 (ki ≈ 7 μm), cyp2c19 (ki ≈ 2 μm) e cyp3a4 (ki ≈ 10-15 μm), todas envolvidas no metabolismo do voriconazol (cyp2c19 é a principal, responsável por ~75% do clearance). a inibição pode aumentar a auc do voriconazol em 2-4 vezes, com alta variabilidade interindividual devido ao polimorfismo da cyp2c19.. A conduta recomendada é: evitar associação. se indispensável, reduzir dose de voriconazol em 50% (ex: de 4 mg/kg para 2 mg/kg iv ou de 200 mg para 100 mg vo a cada 12h). ajustar dose baseado em monitoramento terapêutico de fármacos (tdm)..
Qual o risco de Fluconazol com Voriconazol?
O risco da associação Fluconazol + Voriconazol é classificado como GRAVE. Aumento significativo dos níveis de voriconazol, elevando o risco de hepatotoxicidade (elevação de transaminases > 5x LSN), distúrbios visuais, alucinações e prolongamento QT. Níveis séricos > 5,5 μg/mL estão associados a toxicidade. Monitorar: dosar nível sérico de voriconazol (vale) após 4-5 dias de coadministração. alvo: 1,0-5,5 μg/ml. se > 5,5 μg/ml, reduzir dose. monitorar tgo/tgp, bilirrubinas e fosfatase alcalina semanalmente. ecg com qtc basal e semanal. avaliar função visual e estado mental..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP3A4 (moderada) e 2C9; voriconazol é substrato de CYP3A4, 2C9 e 2C19. Aumento de AUC de voriconazol estimado em 80-120%.
Interação bidirecional: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Cetoconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM). Cetoconazol inibe também a glicoproteína-P (P-gp), aumentando absorção e reduzindo efluxo de Verapamil. Estudos mostram aumento de 3-5x na AUC do Cetoconazol e 2-3x na AUC do Verapamil quando coadministrados.
Interação bidirecional potente: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Itraconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM) e P-gp. Itraconazol aumenta AUC do Verapamil em 2-3x. Verapamil aumenta AUC do Itraconazol em 2-4x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo.
Interação bidirecional: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM), principal via do Voriconazol (contribuição CYP3A4 ~70%). Voriconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.5 µM), aumentando AUC do Verapamil em 2-3x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo. Voriconazol também inibe CYP2C19 (via secundária do Verapamil).
Atualizado em junho/2026
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