Fluconazol + Metadona
⚠O que acontece
Aumento dos níveis de metadona, com risco de depressão respiratória, sedação e prolongamento grave do QTc (>500 ms), torsades de pointes e morte súbita. O risco é maior em doses altas de metadona (>100 mg/dia) ou em pacientes com fatores de risco para QT prolongado.
⚙Mecanismo
Metadona é metabolizada por múltiplas CYPs: CYP2B6 (principal), CYP2C19 e CYP3A4. Fluconazol inibe moderadamente CYP2C19 (Ki ~ 2-5 μM) e CYP3A4 (Ki ~ 10-20 μM), e fracamente CYP2B6. A inibição combinada pode aumentar a AUC da metadona em 30-70%, dependendo do polimorfismo genético. Ambos prolongam o intervalo QT (metadona é um potente bloqueador de hERG, IC50 ~ 3-10 μM), resultando em risco aditivo de TdP.
📋Conduta Clinica
Evitar associação. Se indispensável: reduzir dose de metadona em 50% e titular conforme resposta clínica e ECG. Realizar ECG basal e seriado (semanal no primeiro mês). Manter K+ ≥ 4,0 mEq/L e Mg2+ ≥ 2,0 mg/dL. Suspender metadona se QTc > 500 ms. Considerar monitoramento terapêutico de metadona (alvo: 100-400 ng/mL).
🔍O que monitorar
ECG com QTc (basal, semanal por 4 semanas, depois mensal), eletrólitos (K+, Mg2+) basal e semanal, oximetria de pulso, nível de sedação, sinais de arritmia, nível sérico de metadona se disponível.
↺Alternativas
Substituir metadona por buprenorfina (menor risco de QT e menor interação com CYP) ou ajustar fluconazol para antifúngico sem inibição enzimática. Para dor, considerar morfina ou hidromorfona.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Lexicomp 2024; Clin Pharmacol Ther. 2006;80(6):668-681; Ann Intern Med. 2006;145(6):424-434.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Fluconazol com Metadona?
A combinação de Fluconazol com Metadona apresenta interação de gravidade grave. Aumento dos níveis de metadona, com risco de depressão respiratória, sedação e prolongamento grave do QTc (>500 ms), torsades de pointes e morte súbita. O risco é maior em doses altas de metadona (>100 mg/dia) ou em pacientes com fatores de risco para QT prolongado. Evitar associação. Se indispensável: reduzir dose de metadona em 50% e titular conforme resposta clínica e ECG. Realizar ECG basal e seriado (semanal no primeiro mês). Manter K+ ≥ 4,0 mEq/L e Mg2+ ≥ 2,0 mg/dL. Suspender metadona se QTc > 500 ms. Considerar monitoramento terapêutico de metadona (alvo: 100-400 ng/mL).
Fluconazol e Metadona interagem?
Sim, Fluconazol e Metadona possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve metadona é metabolizada por múltiplas cyps: cyp2b6 (principal), cyp2c19 e cyp3a4. fluconazol inibe moderadamente cyp2c19 (ki ~ 2-5 μm) e cyp3a4 (ki ~ 10-20 μm), e fracamente cyp2b6. a inibição combinada pode aumentar a auc da metadona em 30-70%, dependendo do polimorfismo genético. ambos prolongam o intervalo qt (metadona é um potente bloqueador de herg, ic50 ~ 3-10 μm), resultando em risco aditivo de tdp.. A conduta recomendada é: evitar associação. se indispensável: reduzir dose de metadona em 50% e titular conforme resposta clínica e ecg. realizar ecg basal e seriado (semanal no primeiro mês). manter k+ ≥ 4,0 meq/l e mg2+ ≥ 2,0 mg/dl. suspender metadona se qtc > 500 ms. considerar monitoramento terapêutico de metadona (alvo: 100-400 ng/ml)..
Qual o risco de Fluconazol com Metadona?
O risco da associação Fluconazol + Metadona é classificado como GRAVE. Aumento dos níveis de metadona, com risco de depressão respiratória, sedação e prolongamento grave do QTc (>500 ms), torsades de pointes e morte súbita. O risco é maior em doses altas de metadona (>100 mg/dia) ou em pacientes com fatores de risco para QT prolongado. Monitorar: ecg com qtc (basal, semanal por 4 semanas, depois mensal), eletrólitos (k+, mg2+) basal e semanal, oximetria de pulso, nível de sedação, sinais de arritmia, nível sérico de metadona se disponível..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP2D6 (Ki ~3-5 µM) e CYP3A4 (Ki ~10-15 µM), enzimas responsáveis pelo metabolismo do Tramadol (substrato da CYP2D6 para formação do metabólito ativo O-desmetiltramadol, e da CYP3A4 para N-desmetiltramadol). A inibição da CYP2D6 reduz a conversão para o metabólito ativo (efeito analgésico diminuído), enquanto a inibição da CYP3A4 aumenta os níveis de Tramadol inalterado, elevando o risco de efeitos adversos serotoninérgicos e convulsivos.
Amiodarona é inibidor moderado da CYP2D6 (Ki ~3-5 µM), enzima responsável pela conversão da Codeína (pró-fármaco) em seu metabólito ativo, morfina. A inibição da CYP2D6 reduz significativamente a formação de morfina (em 50-80%), resultando em falha terapêutica (analgesia inadequada). Os níveis de Codeína inalterada podem aumentar levemente, mas sem efeito clínico relevante.
Amiodarona é inibidor moderado da glicoproteína-P (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~5-10 µM). A Morfina é substrato da P-gp, e sua eliminação biliar e renal depende parcialmente desse transportador. A inibição da P-gp pela Amiodarona reduz a excreção de Morfina, aumentando sua biodisponibilidade oral em 30-50% e reduzindo sua depuração, com aumento da AUC em 1,5-2 vezes. A Morfina tem índice terapêutico estreito.
Amiodarona inibe moderadamente CYP3A4 (redução de clearance ~40-60%, aumento AUC esperado 1,5-2x) e fracamente CYP2D6, enzimas responsáveis pelo metabolismo de oxicodona para noroxicodona (CYP3A4) e oximorfona (CYP2D6).
Atualizado em junho/2026
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