Fenitoína + Voriconazol
⚠O que acontece
Perda completa de eficácia antifúngica, com risco de falha no tratamento de aspergilose invasiva ou candidemia. Níveis subterapêuticos são esperados. Simultaneamente, risco de toxicidade por fenitoína (nistagmo, ataxia) se não ajustada.
⚙Mecanismo
A fenitoína é um indutor potente das enzimas CYP2C9 (principal via do voriconazol, ~75%), CYP2C19 (~20%) e CYP3A4 (~5%). A indução ocorre via PXR e CAR, reduzindo drasticamente os níveis de voriconazol. Estudos farmacocinéticos mostram redução da AUC em 70-90% e da Cmax em 60-80%. A meia-vida pode cair de 6h para 2h. O voriconazol tem índice terapêutico estreito (alvo: 1-5,5 μg/mL), e níveis <1 μg/mL são ineficazes. A interação é bidirecional: o voriconazol também inibe CYP2C9 e pode aumentar fenitoína em 80%, exigindo monitoramento de ambos.
📋Conduta Clinica
1. Evitar associação. Se inevitável, aumentar voriconazol para 400-600 mg IV a cada 12h ou 600-800 mg VO a cada 12h (dose usual: 200-400 mg). 2. Reduzir fenitoína em 50% e monitorar níveis séricos de fenitoína (alvo: 10-20 μg/mL). 3. Dosar nível sérico de voriconazol (vale) após 3-5 dias e ajustar para alvo de 2-5,5 μg/mL. 4. Preferir antifúngico alternativo: anfotericina B lipossomal, caspofungina, ou posaconazol (menos afetado). 5. Se trocar fenitoína, usar levetiracetam ou lacosamida.
🔍O que monitorar
Nível sérico de voriconazol (vale) no dia 3, depois semanalmente. Nível de fenitoína semanalmente. ECG com QTc basal e após cada ajuste. TGO/TGP, função renal. Avaliar resposta clínica e culturas fúngicas.
↺Alternativas
Alternativas à fenitoína: levetiracetam, lacosamida, lamotrigina. Alternativas ao voriconazol: anfotericina B lipossomal, caspofungina, posaconazol (menor interação).
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; UpToDate 2024; FDA Label Voriconazol; Clin Pharmacol Ther. 2006;80(2):126-35.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Fenitoína com Voriconazol?
A combinação de Fenitoína com Voriconazol apresenta interação de gravidade grave. Perda completa de eficácia antifúngica, com risco de falha no tratamento de aspergilose invasiva ou candidemia. Níveis subterapêuticos são esperados. Simultaneamente, risco de toxicidade por fenitoína (nistagmo, ataxia) se não ajustada. 1. Evitar associação. Se inevitável, aumentar voriconazol para 400-600 mg IV a cada 12h ou 600-800 mg VO a cada 12h (dose usual: 200-400 mg). 2. Reduzir fenitoína em 50% e monitorar níveis séricos de fenitoína (alvo: 10-20 μg/mL). 3. Dosar nível sérico de voriconazol (vale) após 3-5 dias e ajustar para alvo de 2-5,5 μg/mL. 4. Preferir antifúngico alternativo: anfotericina B lipossomal, caspofungina, ou posaconazol (menos afetado). 5. Se trocar fenitoína, usar levetiracetam ou lacosamida.
Fenitoína e Voriconazol interagem?
Sim, Fenitoína e Voriconazol possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve a fenitoína é um indutor potente das enzimas cyp2c9 (principal via do voriconazol, ~75%), cyp2c19 (~20%) e cyp3a4 (~5%). a indução ocorre via pxr e car, reduzindo drasticamente os níveis de voriconazol. estudos farmacocinéticos mostram redução da auc em 70-90% e da cmax em 60-80%. a meia-vida pode cair de 6h para 2h. o voriconazol tem índice terapêutico estreito (alvo: 1-5,5 μg/ml), e níveis <1 μg/ml são ineficazes. a interação é bidirecional: o voriconazol também inibe cyp2c9 e pode aumentar fenitoína em 80%, exigindo monitoramento de ambos.. A conduta recomendada é: 1. evitar associação. se inevitável, aumentar voriconazol para 400-600 mg iv a cada 12h ou 600-800 mg vo a cada 12h (dose usual: 200-400 mg). 2. reduzir fenitoína em 50% e monitorar níveis séricos de fenitoína (alvo: 10-20 μg/ml). 3. dosar nível sérico de voriconazol (vale) após 3-5 dias e ajustar para alvo de 2-5,5 μg/ml. 4. preferir antifúngico alternativo: anfotericina b lipossomal, caspofungina, ou posaconazol (menos afetado). 5. se trocar fenitoína, usar levetiracetam ou lacosamida..
Qual o risco de Fenitoína com Voriconazol?
O risco da associação Fenitoína + Voriconazol é classificado como GRAVE. Perda completa de eficácia antifúngica, com risco de falha no tratamento de aspergilose invasiva ou candidemia. Níveis subterapêuticos são esperados. Simultaneamente, risco de toxicidade por fenitoína (nistagmo, ataxia) se não ajustada. Monitorar: nível sérico de voriconazol (vale) no dia 3, depois semanalmente. nível de fenitoína semanalmente. ecg com qtc basal e após cada ajuste. tgo/tgp, função renal. avaliar resposta clínica e culturas fúngicas..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP3A4 (moderada) e 2C9; voriconazol é substrato de CYP3A4, 2C9 e 2C19. Aumento de AUC de voriconazol estimado em 80-120%.
Interação bidirecional: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Cetoconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM). Cetoconazol inibe também a glicoproteína-P (P-gp), aumentando absorção e reduzindo efluxo de Verapamil. Estudos mostram aumento de 3-5x na AUC do Cetoconazol e 2-3x na AUC do Verapamil quando coadministrados.
Interação bidirecional potente: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Itraconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM) e P-gp. Itraconazol aumenta AUC do Verapamil em 2-3x. Verapamil aumenta AUC do Itraconazol em 2-4x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo.
Interação bidirecional: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM), principal via do Voriconazol (contribuição CYP3A4 ~70%). Voriconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.5 µM), aumentando AUC do Verapamil em 2-3x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo. Voriconazol também inibe CYP2C19 (via secundária do Verapamil).
Atualizado em junho/2026
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