Fenitoína + Itraconazol
⚠O que acontece
Perda de eficácia antifúngica, com risco de progressão de infecção (aspergilose, histoplasmose). Níveis séricos indetectáveis podem ocorrer. A falha terapêutica pode ser fatal em imunocomprometidos.
⚙Mecanismo
A fenitoína induz a CYP3A4, responsável por >90% do metabolismo do itraconazol. O itraconazol é um inibidor e substrato da CYP3A4, com metabolismo hepático extenso. A indução reduz a AUC do itraconazol em 60-80% e a Cmax em 50-70%, podendo diminuir a meia-vida de 20h para 8h. O metabólito ativo hidroxi-itraconazol também é reduzido. A magnitude é clinicamente grave, pois níveis subterapêuticos (<0,5 μg/mL) são comuns e levam a falha no tratamento de infecções fúngicas invasivas.
📋Conduta Clinica
1. Evitar associação sempre que possível. 2. Se inevitável, aumentar dose de itraconazol para 400-600 mg/dia (dose usual: 200-400 mg) e monitorar níveis séricos (alvo: >1 μg/mL para profilaxia, >2 μg/mL para tratamento). 3. Usar formulação líquida (melhor biodisponibilidade que cápsulas) e administrar com alimentos ácidos (refrigerante) para aumentar absorção. 4. Trocar fenitoína por anticonvulsivante não indutor. 5. Considerar antifúngico alternativo: voriconazol (também afetado, mas ajustável), posaconazol (menos afetado), ou equinocandina.
🔍O que monitorar
Dosar nível sérico de itraconazol (vale) após 5-7 dias de coadministração. Repetir semanalmente até estabilização. Monitorar TGO/TGP, ECG com QTc (itraconazol prolonga QT). Avaliar resposta clínica e culturas fúngicas.
↺Alternativas
Alternativas à fenitoína: levetiracetam, lamotrigina, ácido valproico (não indutor). Alternativas ao itraconazol: voriconazol (com ajuste de dose), posaconazol, ou anfotericina B lipossomal.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; UpToDate 2024; FDA Label Itraconazol; Clin Infect Dis. 2013;56(8):1101-10.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Fenitoína com Itraconazol?
A combinação de Fenitoína com Itraconazol apresenta interação de gravidade moderada. Perda de eficácia antifúngica, com risco de progressão de infecção (aspergilose, histoplasmose). Níveis séricos indetectáveis podem ocorrer. A falha terapêutica pode ser fatal em imunocomprometidos. 1. Evitar associação sempre que possível. 2. Se inevitável, aumentar dose de itraconazol para 400-600 mg/dia (dose usual: 200-400 mg) e monitorar níveis séricos (alvo: >1 μg/mL para profilaxia, >2 μg/mL para tratamento). 3. Usar formulação líquida (melhor biodisponibilidade que cápsulas) e administrar com alimentos ácidos (refrigerante) para aumentar absorção. 4. Trocar fenitoína por anticonvulsivante não indutor. 5. Considerar antifúngico alternativo: voriconazol (também afetado, mas ajustável), posaconazol (menos afetado), ou equinocandina.
Fenitoína e Itraconazol interagem?
Sim, Fenitoína e Itraconazol possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve a fenitoína induz a cyp3a4, responsável por >90% do metabolismo do itraconazol. o itraconazol é um inibidor e substrato da cyp3a4, com metabolismo hepático extenso. a indução reduz a auc do itraconazol em 60-80% e a cmax em 50-70%, podendo diminuir a meia-vida de 20h para 8h. o metabólito ativo hidroxi-itraconazol também é reduzido. a magnitude é clinicamente grave, pois níveis subterapêuticos (<0,5 μg/ml) são comuns e levam a falha no tratamento de infecções fúngicas invasivas.. A conduta recomendada é: 1. evitar associação sempre que possível. 2. se inevitável, aumentar dose de itraconazol para 400-600 mg/dia (dose usual: 200-400 mg) e monitorar níveis séricos (alvo: >1 μg/ml para profilaxia, >2 μg/ml para tratamento). 3. usar formulação líquida (melhor biodisponibilidade que cápsulas) e administrar com alimentos ácidos (refrigerante) para aumentar absorção. 4. trocar fenitoína por anticonvulsivante não indutor. 5. considerar antifúngico alternativo: voriconazol (também afetado, mas ajustável), posaconazol (menos afetado), ou equinocandina..
Qual o risco de Fenitoína com Itraconazol?
O risco da associação Fenitoína + Itraconazol é classificado como MODERADA. Perda de eficácia antifúngica, com risco de progressão de infecção (aspergilose, histoplasmose). Níveis séricos indetectáveis podem ocorrer. A falha terapêutica pode ser fatal em imunocomprometidos. Monitorar: dosar nível sérico de itraconazol (vale) após 5-7 dias de coadministração. repetir semanalmente até estabilização. monitorar tgo/tgp, ecg com qtc (itraconazol prolonga qt). avaliar resposta clínica e culturas fúngicas..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP3A4 (moderada) e 2C9; voriconazol é substrato de CYP3A4, 2C9 e 2C19. Aumento de AUC de voriconazol estimado em 80-120%.
Interação bidirecional: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Cetoconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM). Cetoconazol inibe também a glicoproteína-P (P-gp), aumentando absorção e reduzindo efluxo de Verapamil. Estudos mostram aumento de 3-5x na AUC do Cetoconazol e 2-3x na AUC do Verapamil quando coadministrados.
Interação bidirecional potente: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Itraconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM) e P-gp. Itraconazol aumenta AUC do Verapamil em 2-3x. Verapamil aumenta AUC do Itraconazol em 2-4x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo.
Interação bidirecional: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM), principal via do Voriconazol (contribuição CYP3A4 ~70%). Voriconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.5 µM), aumentando AUC do Verapamil em 2-3x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo. Voriconazol também inibe CYP2C19 (via secundária do Verapamil).
Atualizado em junho/2026
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