Fenitoína + Cetoconazol
⚠O que acontece
Redução significativa dos níveis plasmáticos de cetoconazol, levando a falha terapêutica em infecções fúngicas (ex: candidíase esofágica, micoses profundas). Risco de desenvolvimento de resistência fúngica por exposição subterapêutica.
⚙Mecanismo
A fenitoína induz a CYP3A4, principal via de metabolismo do cetoconazol (>80%). A indução ocorre via PXR, aumentando a expressão enzimática. Estudos mostram redução da AUC do cetoconazol em 50-70% e da Cmax em 40-60% quando coadministrado com indutores potentes. O cetoconazol tem alta extração hepática, portanto sua biodisponibilidade oral é muito sensível à indução. A redução dos níveis pode comprometer a eficácia antifúngica, especialmente em infecções sistêmicas.
📋Conduta Clinica
1. Evitar associação se possível; cetoconazol não é primeira linha para infecções sistêmicas (preferir fluconazol ou equinocandinas). 2. Se inevitável, aumentar dose de cetoconazol para 400-600 mg/dia (dose usual: 200-400 mg) e monitorar níveis séricos (alvo: >1 μg/mL). 3. Usar formulação oral em jejum para maximizar absorção. 4. Considerar trocar fenitoína por anticonvulsivante não indutor (levetiracetam, lamotrigina). 5. Monitorar hepatotoxicidade (cetoconazol é hepatotóxico).
🔍O que monitorar
Dosar nível sérico de cetoconazol 2h pós-dose após 1 semana de coadministração. Monitorar TGO/TGP, bilirrubinas semanalmente. ECG com QTc basal e após 1 semana (cetoconazol prolonga QT). Avaliar resposta clínica (cultura, sintomas).
↺Alternativas
Alternativas à fenitoína: levetiracetam, lamotrigina. Alternativas ao cetoconazol: fluconazol (não é substrato CYP3A4), itraconazol (também afetado, mas menos), ou anfotericina B (via parenteral, não interage).
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; UpToDate 2024; FDA Label Cetoconazol; Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(7):3169-75.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Fenitoína com Cetoconazol?
A combinação de Fenitoína com Cetoconazol apresenta interação de gravidade moderada. Redução significativa dos níveis plasmáticos de cetoconazol, levando a falha terapêutica em infecções fúngicas (ex: candidíase esofágica, micoses profundas). Risco de desenvolvimento de resistência fúngica por exposição subterapêutica. 1. Evitar associação se possível; cetoconazol não é primeira linha para infecções sistêmicas (preferir fluconazol ou equinocandinas). 2. Se inevitável, aumentar dose de cetoconazol para 400-600 mg/dia (dose usual: 200-400 mg) e monitorar níveis séricos (alvo: >1 μg/mL). 3. Usar formulação oral em jejum para maximizar absorção. 4. Considerar trocar fenitoína por anticonvulsivante não indutor (levetiracetam, lamotrigina). 5. Monitorar hepatotoxicidade (cetoconazol é hepatotóxico).
Fenitoína e Cetoconazol interagem?
Sim, Fenitoína e Cetoconazol possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve a fenitoína induz a cyp3a4, principal via de metabolismo do cetoconazol (>80%). a indução ocorre via pxr, aumentando a expressão enzimática. estudos mostram redução da auc do cetoconazol em 50-70% e da cmax em 40-60% quando coadministrado com indutores potentes. o cetoconazol tem alta extração hepática, portanto sua biodisponibilidade oral é muito sensível à indução. a redução dos níveis pode comprometer a eficácia antifúngica, especialmente em infecções sistêmicas.. A conduta recomendada é: 1. evitar associação se possível; cetoconazol não é primeira linha para infecções sistêmicas (preferir fluconazol ou equinocandinas). 2. se inevitável, aumentar dose de cetoconazol para 400-600 mg/dia (dose usual: 200-400 mg) e monitorar níveis séricos (alvo: >1 μg/ml). 3. usar formulação oral em jejum para maximizar absorção. 4. considerar trocar fenitoína por anticonvulsivante não indutor (levetiracetam, lamotrigina). 5. monitorar hepatotoxicidade (cetoconazol é hepatotóxico)..
Qual o risco de Fenitoína com Cetoconazol?
O risco da associação Fenitoína + Cetoconazol é classificado como MODERADA. Redução significativa dos níveis plasmáticos de cetoconazol, levando a falha terapêutica em infecções fúngicas (ex: candidíase esofágica, micoses profundas). Risco de desenvolvimento de resistência fúngica por exposição subterapêutica. Monitorar: dosar nível sérico de cetoconazol 2h pós-dose após 1 semana de coadministração. monitorar tgo/tgp, bilirrubinas semanalmente. ecg com qtc basal e após 1 semana (cetoconazol prolonga qt). avaliar resposta clínica (cultura, sintomas)..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP3A4 (moderada) e 2C9; voriconazol é substrato de CYP3A4, 2C9 e 2C19. Aumento de AUC de voriconazol estimado em 80-120%.
Interação bidirecional: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Cetoconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM). Cetoconazol inibe também a glicoproteína-P (P-gp), aumentando absorção e reduzindo efluxo de Verapamil. Estudos mostram aumento de 3-5x na AUC do Cetoconazol e 2-3x na AUC do Verapamil quando coadministrados.
Interação bidirecional potente: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Itraconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM) e P-gp. Itraconazol aumenta AUC do Verapamil em 2-3x. Verapamil aumenta AUC do Itraconazol em 2-4x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo.
Interação bidirecional: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM), principal via do Voriconazol (contribuição CYP3A4 ~70%). Voriconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.5 µM), aumentando AUC do Verapamil em 2-3x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo. Voriconazol também inibe CYP2C19 (via secundária do Verapamil).
Atualizado em junho/2026
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