Efavirenz + Voriconazol
⚠O que acontece
Redução significativa dos níveis séricos de Voriconazol, frequentemente abaixo do alvo terapêutico (1-5,5 µg/mL), levando a falha no tratamento de infecções fúngicas invasivas (aspergilose, candidíase sistêmica) e aumento da mortalidade. O risco é maior em metabolizadores rápidos de CYP2C19 (genótipo *1/*17 ou *17/*17).
⚙Mecanismo
Efavirenz é um indutor potente de CYP3A4 e CYP2B6, e indutor moderado de CYP2C19 e CYP2C9. Voriconazol é metabolizado principalmente por CYP2C19 (via de alta afinidade, Km ~2-10 µM) e, em menor extensão, por CYP2C9 e CYP3A4. A indução enzimática pelo Efavirenz acelera a depuração do Voriconazol, reduzindo sua AUC em 77-80% e Cmax em 60-70%, conforme estudos clínicos. O efeito é máximo após 2-4 semanas de uso contínuo do indutor.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação. Se inevitável: 1) Iniciar Voriconazol com dose de ataque de 6 mg/kg IV a cada 12h nas primeiras 24h, seguida de manutenção de 5-6 mg/kg IV a cada 12h (ou dose oral equivalente), podendo ser necessário aumentar até 2-3 vezes a dose padrão. 2) Monitorar nível sérico de Voriconazol (vale) após 4-7 dias do início e após cada ajuste de dose, visando concentração entre 2-5,5 µg/mL. 3) Ajustar dose com base nos níveis e resposta clínica. 4) Reavaliar necessidade de continuidade do Efavirenz; considerar switch para antirretroviral sem efeito indutor (ex: dolutegravir + lamivudina).
🔍O que monitorar
Nível sérico de Voriconazol (vale) semanalmente até estabilização, depois mensal. ECG com QTc basal e semanal (risco de prolongamento QT com altas doses). Função hepática (TGO/TGP, bilirrubinas) basal e semanal. Avaliação clínica e micológica da resposta ao tratamento.
↺Alternativas
Substituir Efavirenz por antirretroviral sem indução enzimática significativa: inibidores de integrase (dolutegravir, raltegravir), inibidores de protease com booster (darunavir/ritonavir ou darunavir/cobicistate, que inibem CYP3A4 e podem aumentar Voriconazol, exigindo ajuste). Alternativamente, substituir Voriconazol por antifúngico não dependente de CYP2C19: anfotericina B lipossomal, equinocandinas (caspofungina, micafungina) ou isavuconazol (substrato 3A4, mas com menor impacto da indução).
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; UpToDate 2024; Estudo clínico: Liu P et al. Pharmacokinetic interaction between voriconazole and efavirenz at steady state in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2008;48(5):563-72.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Efavirenz com Voriconazol?
A combinação de Efavirenz com Voriconazol apresenta interação de gravidade grave. Redução significativa dos níveis séricos de Voriconazol, frequentemente abaixo do alvo terapêutico (1-5,5 µg/mL), levando a falha no tratamento de infecções fúngicas invasivas (aspergilose, candidíase sistêmica) e aumento da mortalidade. O risco é maior em metabolizadores rápidos de CYP2C19 (genótipo *1/*17 ou *17/*17). Evitar a associação. Se inevitável: 1) Iniciar Voriconazol com dose de ataque de 6 mg/kg IV a cada 12h nas primeiras 24h, seguida de manutenção de 5-6 mg/kg IV a cada 12h (ou dose oral equivalente), podendo ser necessário aumentar até 2-3 vezes a dose padrão. 2) Monitorar nível sérico de Voriconazol (vale) após 4-7 dias do início e após cada ajuste de dose, visando concentração entre 2-5,5 µg/mL. 3) Ajustar dose com base nos níveis e resposta clínica. 4) Reavaliar necessidade de continuidade do Efavirenz; considerar switch para antirretroviral sem efeito indutor (ex: dolutegravir + lamivudina).
Efavirenz e Voriconazol interagem?
Sim, Efavirenz e Voriconazol possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve efavirenz é um indutor potente de cyp3a4 e cyp2b6, e indutor moderado de cyp2c19 e cyp2c9. voriconazol é metabolizado principalmente por cyp2c19 (via de alta afinidade, km ~2-10 µm) e, em menor extensão, por cyp2c9 e cyp3a4. a indução enzimática pelo efavirenz acelera a depuração do voriconazol, reduzindo sua auc em 77-80% e cmax em 60-70%, conforme estudos clínicos. o efeito é máximo após 2-4 semanas de uso contínuo do indutor.. A conduta recomendada é: evitar a associação. se inevitável: 1) iniciar voriconazol com dose de ataque de 6 mg/kg iv a cada 12h nas primeiras 24h, seguida de manutenção de 5-6 mg/kg iv a cada 12h (ou dose oral equivalente), podendo ser necessário aumentar até 2-3 vezes a dose padrão. 2) monitorar nível sérico de voriconazol (vale) após 4-7 dias do início e após cada ajuste de dose, visando concentração entre 2-5,5 µg/ml. 3) ajustar dose com base nos níveis e resposta clínica. 4) reavaliar necessidade de continuidade do efavirenz; considerar switch para antirretroviral sem efeito indutor (ex: dolutegravir + lamivudina)..
Qual o risco de Efavirenz com Voriconazol?
O risco da associação Efavirenz + Voriconazol é classificado como GRAVE. Redução significativa dos níveis séricos de Voriconazol, frequentemente abaixo do alvo terapêutico (1-5,5 µg/mL), levando a falha no tratamento de infecções fúngicas invasivas (aspergilose, candidíase sistêmica) e aumento da mortalidade. O risco é maior em metabolizadores rápidos de CYP2C19 (genótipo *1/*17 ou *17/*17). Monitorar: nível sérico de voriconazol (vale) semanalmente até estabilização, depois mensal. ecg com qtc basal e semanal (risco de prolongamento qt com altas doses). função hepática (tgo/tgp, bilirrubinas) basal e semanal. avaliação clínica e micológica da resposta ao tratamento..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP3A4 (moderada) e 2C9; voriconazol é substrato de CYP3A4, 2C9 e 2C19. Aumento de AUC de voriconazol estimado em 80-120%.
Interação bidirecional: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Cetoconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM). Cetoconazol inibe também a glicoproteína-P (P-gp), aumentando absorção e reduzindo efluxo de Verapamil. Estudos mostram aumento de 3-5x na AUC do Cetoconazol e 2-3x na AUC do Verapamil quando coadministrados.
Interação bidirecional potente: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Itraconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM) e P-gp. Itraconazol aumenta AUC do Verapamil em 2-3x. Verapamil aumenta AUC do Itraconazol em 2-4x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo.
Interação bidirecional: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM), principal via do Voriconazol (contribuição CYP3A4 ~70%). Voriconazol é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.5 µM), aumentando AUC do Verapamil em 2-3x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo. Voriconazol também inibe CYP2C19 (via secundária do Verapamil).
Atualizado em junho/2026
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