Diltiazem + Metadona
⚠O que acontece
Aumento significativo nos níveis séricos de metadona, com risco de depressão respiratória, sedação excessiva, prolongamento do intervalo QTc (>500 ms) e torsades de pointes, especialmente em doses de metadona >100 mg/dia ou com fatores de risco adicionais (hipocalemia, bradicardia).
⚙Mecanismo
Diltiazem é inibidor moderado da P-glicoproteína (P-gp) e do CYP3A4. A metadona é substrato de ambos. A inibição da P-gp intestinal e renal reduz o efluxo da metadona, aumentando sua absorção e diminuindo sua eliminação. A inibição adicional do CYP3A4 hepático reduz o metabolismo de primeira passagem. Estudos de farmacocinética mostram aumento de 30-50% na AUC da metadona com diltiazem. Metadona possui índice terapêutico estreito e risco de prolongamento QTc dose-dependente.
📋Conduta Clinica
1) Reduzir dose de metadona em 30-50% ao iniciar diltiazem. 2) Para metadona em manutenção: dose máxima inicial de 60-80 mg/dia. 3) Titular metadona a cada 5-7 dias baseado em resposta clínica e ECG. 4) Em caso de QTc >500 ms ou aumento >60 ms do basal, suspender diltiazem ou reduzir metadona adicionalmente.
🔍O que monitorar
ECG basal e semanal no primeiro mês (QTc); nível sérico de metadona (alvo: 100-400 ng/mL); oximetria de pulso noturna; escala de sedação (Ramsay); função renal e hepática mensal.
↺Alternativas
Substituir diltiazem por anti-hipertensivo sem efeito em P-gp/CYP3A4 (ex.: enalapril, losartana, hidroclorotiazida). Se analgesia for o objetivo, considerar buprenorfina transdérmica (menor interação com P-gp).
📚Referências
UCSF P-gp Table; Micromedex 2024; FDA Drug Safety Communication: Methadone (2019); Clin Pharmacokinet. 2018;57(6):729-738
Perguntas Frequentes
Pode tomar Diltiazem com Metadona?
A combinação de Diltiazem com Metadona apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo nos níveis séricos de metadona, com risco de depressão respiratória, sedação excessiva, prolongamento do intervalo QTc (>500 ms) e torsades de pointes, especialmente em doses de metadona >100 mg/dia ou com fatores de risco adicionais (hipocalemia, bradicardia). 1) Reduzir dose de metadona em 30-50% ao iniciar diltiazem. 2) Para metadona em manutenção: dose máxima inicial de 60-80 mg/dia. 3) Titular metadona a cada 5-7 dias baseado em resposta clínica e ECG. 4) Em caso de QTc >500 ms ou aumento >60 ms do basal, suspender diltiazem ou reduzir metadona adicionalmente.
Diltiazem e Metadona interagem?
Sim, Diltiazem e Metadona possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve diltiazem é inibidor moderado da p-glicoproteína (p-gp) e do cyp3a4. a metadona é substrato de ambos. a inibição da p-gp intestinal e renal reduz o efluxo da metadona, aumentando sua absorção e diminuindo sua eliminação. a inibição adicional do cyp3a4 hepático reduz o metabolismo de primeira passagem. estudos de farmacocinética mostram aumento de 30-50% na auc da metadona com diltiazem. metadona possui índice terapêutico estreito e risco de prolongamento qtc dose-dependente.. A conduta recomendada é: 1) reduzir dose de metadona em 30-50% ao iniciar diltiazem. 2) para metadona em manutenção: dose máxima inicial de 60-80 mg/dia. 3) titular metadona a cada 5-7 dias baseado em resposta clínica e ecg. 4) em caso de qtc >500 ms ou aumento >60 ms do basal, suspender diltiazem ou reduzir metadona adicionalmente..
Qual o risco de Diltiazem com Metadona?
O risco da associação Diltiazem + Metadona é classificado como GRAVE. Aumento significativo nos níveis séricos de metadona, com risco de depressão respiratória, sedação excessiva, prolongamento do intervalo QTc (>500 ms) e torsades de pointes, especialmente em doses de metadona >100 mg/dia ou com fatores de risco adicionais (hipocalemia, bradicardia). Monitorar: ecg basal e semanal no primeiro mês (qtc); nível sérico de metadona (alvo: 100-400 ng/ml); oximetria de pulso noturna; escala de sedação (ramsay); função renal e hepática mensal..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP2D6 (Ki ~3-5 µM) e CYP3A4 (Ki ~10-15 µM), enzimas responsáveis pelo metabolismo do Tramadol (substrato da CYP2D6 para formação do metabólito ativo O-desmetiltramadol, e da CYP3A4 para N-desmetiltramadol). A inibição da CYP2D6 reduz a conversão para o metabólito ativo (efeito analgésico diminuído), enquanto a inibição da CYP3A4 aumenta os níveis de Tramadol inalterado, elevando o risco de efeitos adversos serotoninérgicos e convulsivos.
Amiodarona é inibidor moderado da CYP2D6 (Ki ~3-5 µM), enzima responsável pela conversão da Codeína (pró-fármaco) em seu metabólito ativo, morfina. A inibição da CYP2D6 reduz significativamente a formação de morfina (em 50-80%), resultando em falha terapêutica (analgesia inadequada). Os níveis de Codeína inalterada podem aumentar levemente, mas sem efeito clínico relevante.
Amiodarona é inibidor moderado da glicoproteína-P (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~5-10 µM). A Morfina é substrato da P-gp, e sua eliminação biliar e renal depende parcialmente desse transportador. A inibição da P-gp pela Amiodarona reduz a excreção de Morfina, aumentando sua biodisponibilidade oral em 30-50% e reduzindo sua depuração, com aumento da AUC em 1,5-2 vezes. A Morfina tem índice terapêutico estreito.
Amiodarona inibe moderadamente CYP3A4 (redução de clearance ~40-60%, aumento AUC esperado 1,5-2x) e fracamente CYP2D6, enzimas responsáveis pelo metabolismo de oxicodona para noroxicodona (CYP3A4) e oximorfona (CYP2D6).
Atualizado em junho/2026
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