Clomipramina + Paroxetina
⚠O que acontece
Síndrome serotoninérgica: agitação, mioclonia, hipertermia (>38.5°C), diaforese, tremor, taquicardia, clônus ocular ou induzível, hiperreflexia, rigidez muscular. Pode evoluir para rabdomiólise, acidose metabólica, convulsões e óbito.
⚙Mecanismo
A clomipramina inibe a recaptação de serotonina (SERT) com alta potência (Ki ~0.14 nM), enquanto a paroxetina é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) com potência ainda maior (Ki ~0.05 nM). A paroxetina também inibe fortemente a CYP2D6 (Ki ~0.5 μM), enzima que metaboliza a clomipramina em seu metabólito ativo desmetilclomipramina. Esta inibição pode aumentar os níveis plasmáticos de clomipramina em 2 a 4 vezes, exacerbando o efeito serotoninérgico. A combinação resulta em estimulação excessiva dos receptores 5-HT1A e 5-HT2A centrais, com risco de síndrome serotoninérgica.
📋Conduta Clinica
Evitar associação. Se troca de ISRS para clomipramina, aguardar washout de 2 semanas (5 semanas para fluoxetina). Se uso concomitante inevitável (ex.: depressão refratária sob supervisão especializada), iniciar clomipramina com 25 mg/dia e titular lentamente (aumentos de 25 mg a cada 2 semanas), com monitoramento rigoroso. Suspender ambos imediatamente ao primeiro sinal de síndrome serotoninérgica e iniciar suporte (benzodiazepínicos, resfriamento, ciproheptadina 12-32 mg/dia em casos graves).
🔍O que monitorar
Avaliar critérios de Hunter a cada consulta: clônus espontâneo, clônus induzível + agitação/diaforese, clônus ocular + agitação/diaforese, tremor + hiperreflexia, hipertonia + temperatura >38°C + clônus ocular/induzível. Monitorar temperatura, FC, PA, reflexos, nível de consciência. Dosar níveis plasmáticos de clomipramina (alvo: 150-300 ng/mL) e desmetilclomipramina.
↺Alternativas
Para depressão: considerar bupropiona (não serotoninérgica) ou mirtazapina (antagonista 5-HT2/5-HT3, menor risco). Para TOC: considerar clomipramina isolada ou associada a terapia cognitivo-comportamental.
📚Referências
FDA Serotonin Syndrome Alert; UpToDate 2024; Gillman PK. Serotonin toxicity: a practical approach. Br J Anaesth. 2019;123(4):e489-e495.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Clomipramina com Paroxetina?
A combinação de Clomipramina com Paroxetina apresenta interação de gravidade grave. Síndrome serotoninérgica: agitação, mioclonia, hipertermia (>38.5°C), diaforese, tremor, taquicardia, clônus ocular ou induzível, hiperreflexia, rigidez muscular. Pode evoluir para rabdomiólise, acidose metabólica, convulsões e óbito. Evitar associação. Se troca de ISRS para clomipramina, aguardar washout de 2 semanas (5 semanas para fluoxetina). Se uso concomitante inevitável (ex.: depressão refratária sob supervisão especializada), iniciar clomipramina com 25 mg/dia e titular lentamente (aumentos de 25 mg a cada 2 semanas), com monitoramento rigoroso. Suspender ambos imediatamente ao primeiro sinal de síndrome serotoninérgica e iniciar suporte (benzodiazepínicos, resfriamento, ciproheptadina 12-32 mg/dia em casos graves).
Clomipramina e Paroxetina interagem?
Sim, Clomipramina e Paroxetina possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve a clomipramina inibe a recaptação de serotonina (sert) com alta potência (ki ~0.14 nm), enquanto a paroxetina é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (isrs) com potência ainda maior (ki ~0.05 nm). a paroxetina também inibe fortemente a cyp2d6 (ki ~0.5 μm), enzima que metaboliza a clomipramina em seu metabólito ativo desmetilclomipramina. esta inibição pode aumentar os níveis plasmáticos de clomipramina em 2 a 4 vezes, exacerbando o efeito serotoninérgico. a combinação resulta em estimulação excessiva dos receptores 5-ht1a e 5-ht2a centrais, com risco de síndrome serotoninérgica.. A conduta recomendada é: evitar associação. se troca de isrs para clomipramina, aguardar washout de 2 semanas (5 semanas para fluoxetina). se uso concomitante inevitável (ex.: depressão refratária sob supervisão especializada), iniciar clomipramina com 25 mg/dia e titular lentamente (aumentos de 25 mg a cada 2 semanas), com monitoramento rigoroso. suspender ambos imediatamente ao primeiro sinal de síndrome serotoninérgica e iniciar suporte (benzodiazepínicos, resfriamento, ciproheptadina 12-32 mg/dia em casos graves)..
Qual o risco de Clomipramina com Paroxetina?
O risco da associação Clomipramina + Paroxetina é classificado como GRAVE. Síndrome serotoninérgica: agitação, mioclonia, hipertermia (>38.5°C), diaforese, tremor, taquicardia, clônus ocular ou induzível, hiperreflexia, rigidez muscular. Pode evoluir para rabdomiólise, acidose metabólica, convulsões e óbito. Monitorar: avaliar critérios de hunter a cada consulta: clônus espontâneo, clônus induzível + agitação/diaforese, clônus ocular + agitação/diaforese, tremor + hiperreflexia, hipertonia + temperatura >38°c + clônus ocular/induzível. monitorar temperatura, fc, pa, reflexos, nível de consciência. dosar níveis plasmáticos de clomipramina (alvo: 150-300 ng/ml) e desmetilclomipramina..
Interações Relacionadas
Interação complexa: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6 e a CYP2C9, enquanto a Fluoxetina é um potente inibidor da CYP2D6 e inibidor moderado da CYP3A4. Esta inibição mútua pode elevar os níveis de ambos os fármacos. 2) Ambos prolongam o intervalo QT por bloqueio dos canais IKr (hERG), resultando em um efeito aditivo significativo na repolarização ventricular.
Interação dupla: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6 e a CYP3A4, enzimas que metabolizam a Sertralina, podendo aumentar seus níveis. A Sertralina, por sua vez, é um inibidor moderado da CYP2D6, o que pode afetar o metabolismo da Amiodarona. 2) Ambos os fármacos bloqueiam os canais IKr (hERG), causando um efeito aditivo no prolongamento do intervalo QTc.
Interação farmacocinética e farmacodinâmica: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6, a principal via de metabolismo da Paroxetina, podendo aumentar seus níveis. A Paroxetina é um potente inibidor da CYP2D6, o que pode reduzir a conversão da Amiodarona em seu metabólito ativo, alterando seu perfil de eficácia e toxicidade. 2) Ambos prolongam o intervalo QT por bloqueio dos canais IKr (hERG), com efeito aditivo.
Amiodarona inibe CYP2D6 e CYP3A4 (reduz conversão de venlafaxina para O-desmetilvenlafaxina), aumentando níveis de venlafaxina em 30-70% e reduzindo metabólito ativo.
Atualizado em junho/2026
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