Clomipramina + Duloxetina
⚠O que acontece
Síndrome serotoninérgica: agitação, mioclonia, hipertermia (>38.5°C), diaforese, tremor, taquicardia, clônus ocular ou induzível, hiperreflexia, rigidez muscular. Pode evoluir para rabdomiólise, acidose metabólica, convulsões e óbito.
⚙Mecanismo
A clomipramina inibe a recaptação de serotonina (SERT) com alta potência (Ki ~0.14 nM). A duloxetina é um IRSN com potência balanceada para SERT (Ki ~0.8 nM) e NET (Ki ~7.5 nM). A duloxetina é metabolizada pela CYP1A2 e CYP2D6, e é um inibidor moderado da CYP2D6 (Ki ~1-2 μM). A clomipramina é substrato da CYP2D6; a inibição desta enzima pela duloxetina pode aumentar os níveis de clomipramina em 1.5 a 2 vezes. A combinação de dois potentes inibidores de SERT resulta em risco elevado de síndrome serotoninérgica, com potencialização farmacocinética adicional.
📋Conduta Clinica
Evitar associação. Se troca de duloxetina para clomipramina, aguardar washout de 1-2 semanas. Se uso concomitante inevitável (ex.: depressão refratária sob supervisão especializada), reduzir dose de clomipramina em 25-50% e titular lentamente (aumentos de 12.5-25 mg a cada 2 semanas), com monitoramento rigoroso de níveis plasmáticos. Suspender ambos imediatamente ao primeiro sinal de síndrome serotoninérgica e iniciar suporte (benzodiazepínicos, resfriamento, ciproheptadina 12-32 mg/dia em casos graves).
🔍O que monitorar
Avaliar critérios de Hunter a cada consulta. Monitorar temperatura, FC, PA, reflexos, nível de consciência. Dosar níveis plasmáticos de clomipramina e desmetilclomipramina (alvo combinado: 150-300 ng/mL).
↺Alternativas
Para depressão: considerar bupropiona (não serotoninérgica) ou mirtazapina (antagonista 5-HT2/5-HT3, menor risco). Para dor neuropática: considerar gabapentina ou pregabalina em vez de duloxetina.
📚Referências
FDA Serotonin Syndrome Alert; UpToDate 2024; Gillman PK. Serotonin toxicity: a practical approach. Br J Anaesth. 2019;123(4):e489-e495; Skinner MH et al. Duloxetine is both an inhibitor and a substrate of cytochrome P4502D6 in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2003;73(3):170-177.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Clomipramina com Duloxetina?
A combinação de Clomipramina com Duloxetina apresenta interação de gravidade grave. Síndrome serotoninérgica: agitação, mioclonia, hipertermia (>38.5°C), diaforese, tremor, taquicardia, clônus ocular ou induzível, hiperreflexia, rigidez muscular. Pode evoluir para rabdomiólise, acidose metabólica, convulsões e óbito. Evitar associação. Se troca de duloxetina para clomipramina, aguardar washout de 1-2 semanas. Se uso concomitante inevitável (ex.: depressão refratária sob supervisão especializada), reduzir dose de clomipramina em 25-50% e titular lentamente (aumentos de 12.5-25 mg a cada 2 semanas), com monitoramento rigoroso de níveis plasmáticos. Suspender ambos imediatamente ao primeiro sinal de síndrome serotoninérgica e iniciar suporte (benzodiazepínicos, resfriamento, ciproheptadina 12-32 mg/dia em casos graves).
Clomipramina e Duloxetina interagem?
Sim, Clomipramina e Duloxetina possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve a clomipramina inibe a recaptação de serotonina (sert) com alta potência (ki ~0.14 nm). a duloxetina é um irsn com potência balanceada para sert (ki ~0.8 nm) e net (ki ~7.5 nm). a duloxetina é metabolizada pela cyp1a2 e cyp2d6, e é um inibidor moderado da cyp2d6 (ki ~1-2 μm). a clomipramina é substrato da cyp2d6; a inibição desta enzima pela duloxetina pode aumentar os níveis de clomipramina em 1.5 a 2 vezes. a combinação de dois potentes inibidores de sert resulta em risco elevado de síndrome serotoninérgica, com potencialização farmacocinética adicional.. A conduta recomendada é: evitar associação. se troca de duloxetina para clomipramina, aguardar washout de 1-2 semanas. se uso concomitante inevitável (ex.: depressão refratária sob supervisão especializada), reduzir dose de clomipramina em 25-50% e titular lentamente (aumentos de 12.5-25 mg a cada 2 semanas), com monitoramento rigoroso de níveis plasmáticos. suspender ambos imediatamente ao primeiro sinal de síndrome serotoninérgica e iniciar suporte (benzodiazepínicos, resfriamento, ciproheptadina 12-32 mg/dia em casos graves)..
Qual o risco de Clomipramina com Duloxetina?
O risco da associação Clomipramina + Duloxetina é classificado como GRAVE. Síndrome serotoninérgica: agitação, mioclonia, hipertermia (>38.5°C), diaforese, tremor, taquicardia, clônus ocular ou induzível, hiperreflexia, rigidez muscular. Pode evoluir para rabdomiólise, acidose metabólica, convulsões e óbito. Monitorar: avaliar critérios de hunter a cada consulta. monitorar temperatura, fc, pa, reflexos, nível de consciência. dosar níveis plasmáticos de clomipramina e desmetilclomipramina (alvo combinado: 150-300 ng/ml)..
Interações Relacionadas
Interação complexa: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6 e a CYP2C9, enquanto a Fluoxetina é um potente inibidor da CYP2D6 e inibidor moderado da CYP3A4. Esta inibição mútua pode elevar os níveis de ambos os fármacos. 2) Ambos prolongam o intervalo QT por bloqueio dos canais IKr (hERG), resultando em um efeito aditivo significativo na repolarização ventricular.
Interação dupla: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6 e a CYP3A4, enzimas que metabolizam a Sertralina, podendo aumentar seus níveis. A Sertralina, por sua vez, é um inibidor moderado da CYP2D6, o que pode afetar o metabolismo da Amiodarona. 2) Ambos os fármacos bloqueiam os canais IKr (hERG), causando um efeito aditivo no prolongamento do intervalo QTc.
Interação farmacocinética e farmacodinâmica: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6, a principal via de metabolismo da Paroxetina, podendo aumentar seus níveis. A Paroxetina é um potente inibidor da CYP2D6, o que pode reduzir a conversão da Amiodarona em seu metabólito ativo, alterando seu perfil de eficácia e toxicidade. 2) Ambos prolongam o intervalo QT por bloqueio dos canais IKr (hERG), com efeito aditivo.
Amiodarona inibe CYP2D6 e CYP3A4 (reduz conversão de venlafaxina para O-desmetilvenlafaxina), aumentando níveis de venlafaxina em 30-70% e reduzindo metabólito ativo.
Atualizado em junho/2026
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