Ciclosporina + Metotrexato
⚠O que acontece
Insuficiência renal aguda com elevação rápida da creatinina (pode dobrar em 3-7 dias), oligúria, cristalúria, mucosite grave, mielossupressão e hepatotoxicidade. O risco é maior em pacientes com depleção de volume, urina ácida ou uso concomitante de outros nefrotóxicos. A IRA pode ser oligúrica e prolongada, necessitando de hemodiálise em casos graves.
⚙Mecanismo
Nefrotoxicidade aditiva por mecanismos distintos. A ciclosporina causa vasoconstrição da arteríola aferente renal, levando à redução da TFG e isquemia tubular. O metotrexato (MTX) e seu metabólito 7-hidroximetotrexato podem precipitar nos túbulos renais, especialmente em pH urinário ácido, causando necrose tubular aguda por obstrução intratubular. Além disso, o MTX reduz a síntese de prostaglandinas vasodilatadoras renais, exacerbando a vasoconstrição induzida pela ciclosporina. A combinação resulta em risco sinérgico de IRA, particularmente com altas doses de MTX (>1 g/m²). A ciclosporina também pode reduzir a secreção tubular ativa do MTX, aumentando sua concentração plasmática e toxicidade sistêmica.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação, especialmente com altas doses de MTX. Se indispensável (ex.: protocolo de quimioterapia para linfoma ou leucemia), implementar: 1) Hidratação vigorosa com solução salina 0,9% + bicarbonato de sódio para manter pH urinário > 7,0 e débito urinário > 100 mL/h; 2) Iniciar hidratação 12 horas antes da infusão de MTX e continuar por 48-72 horas após; 3) Administrar leucovorina (ácido folínico) conforme protocolo de resgate, iniciando 24 horas após MTX; 4) Monitorar níveis séricos de MTX em 24, 48 e 72 horas para guiar resgate e necessidade de hemodiálise; 5) Suspender ciclosporina 24-48 horas antes do MTX, se possível, e reiniciar após clearance do MTX (nível < 0,1 μM).
🔍O que monitorar
Monitoramento diário: creatinina sérica, débito urinário, pH urinário (a cada 4-6 horas), balanço hídrico, eletrólitos. Níveis séricos de MTX em 24, 48 e 72 horas pós-infusão. Hemograma completo diário. Sinais de mucosite e hepatotoxicidade (TGO/TGP). Peso diário.
↺Alternativas
Substituir a ciclosporina por outro imunossupressor não nefrotóxico (ex.: micofenolato) durante o ciclo de MTX, ou considerar agentes quimioterápicos alternativos com menor nefrotoxicidade, como citarabina ou etoposídeo, dependendo da indicação.
📚Referências
UpToDate 2024; KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury; Micromedex 2024; Widemann BC, et al. Cancer. 2004;100(10):2222-2232.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Ciclosporina com Metotrexato?
A combinação de Ciclosporina com Metotrexato apresenta interação de gravidade grave. Insuficiência renal aguda com elevação rápida da creatinina (pode dobrar em 3-7 dias), oligúria, cristalúria, mucosite grave, mielossupressão e hepatotoxicidade. O risco é maior em pacientes com depleção de volume, urina ácida ou uso concomitante de outros nefrotóxicos. A IRA pode ser oligúrica e prolongada, necessitando de hemodiálise em casos graves. Evitar a associação, especialmente com altas doses de MTX. Se indispensável (ex.: protocolo de quimioterapia para linfoma ou leucemia), implementar: 1) Hidratação vigorosa com solução salina 0,9% + bicarbonato de sódio para manter pH urinário > 7,0 e débito urinário > 100 mL/h; 2) Iniciar hidratação 12 horas antes da infusão de MTX e continuar por 48-72 horas após; 3) Administrar leucovorina (ácido folínico) conforme protocolo de resgate, iniciando 24 horas após MTX; 4) Monitorar níveis séricos de MTX em 24, 48 e 72 horas para guiar resgate e necessidade de hemodiálise; 5) Suspender ciclosporina 24-48 horas antes do MTX, se possível, e reiniciar após clearance do MTX (nível < 0,1 μM).
Ciclosporina e Metotrexato interagem?
Sim, Ciclosporina e Metotrexato possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve nefrotoxicidade aditiva por mecanismos distintos. a ciclosporina causa vasoconstrição da arteríola aferente renal, levando à redução da tfg e isquemia tubular. o metotrexato (mtx) e seu metabólito 7-hidroximetotrexato podem precipitar nos túbulos renais, especialmente em ph urinário ácido, causando necrose tubular aguda por obstrução intratubular. além disso, o mtx reduz a síntese de prostaglandinas vasodilatadoras renais, exacerbando a vasoconstrição induzida pela ciclosporina. a combinação resulta em risco sinérgico de ira, particularmente com altas doses de mtx (>1 g/m²). a ciclosporina também pode reduzir a secreção tubular ativa do mtx, aumentando sua concentração plasmática e toxicidade sistêmica.. A conduta recomendada é: evitar a associação, especialmente com altas doses de mtx. se indispensável (ex.: protocolo de quimioterapia para linfoma ou leucemia), implementar: 1) hidratação vigorosa com solução salina 0,9% + bicarbonato de sódio para manter ph urinário > 7,0 e débito urinário > 100 ml/h; 2) iniciar hidratação 12 horas antes da infusão de mtx e continuar por 48-72 horas após; 3) administrar leucovorina (ácido folínico) conforme protocolo de resgate, iniciando 24 horas após mtx; 4) monitorar níveis séricos de mtx em 24, 48 e 72 horas para guiar resgate e necessidade de hemodiálise; 5) suspender ciclosporina 24-48 horas antes do mtx, se possível, e reiniciar após clearance do mtx (nível < 0,1 μm)..
Qual o risco de Ciclosporina com Metotrexato?
O risco da associação Ciclosporina + Metotrexato é classificado como GRAVE. Insuficiência renal aguda com elevação rápida da creatinina (pode dobrar em 3-7 dias), oligúria, cristalúria, mucosite grave, mielossupressão e hepatotoxicidade. O risco é maior em pacientes com depleção de volume, urina ácida ou uso concomitante de outros nefrotóxicos. A IRA pode ser oligúrica e prolongada, necessitando de hemodiálise em casos graves. Monitorar: monitoramento diário: creatinina sérica, débito urinário, ph urinário (a cada 4-6 horas), balanço hídrico, eletrólitos. níveis séricos de mtx em 24, 48 e 72 horas pós-infusão. hemograma completo diário. sinais de mucosite e hepatotoxicidade (tgo/tgp). peso diário..
Interações Relacionadas
Diurético de alça reduz depuração renal do lítio em 25-40% por depleção de volume e menor filtração, elevando níveis séricos.
A furosemida causa depleção de volume e sódio, levando a um aumento compensatório na reabsorção tubular proximal de sódio e, consequentemente, de lítio. Isso pode elevar os níveis séricos de lítio em 25-40%, mesmo com função renal normal. Adicionalmente, o lítio pode causar diabetes insipidus nefrogênico, e a desidratação induzida pela furosemida exacerba o risco de toxicidade por lítio e lesão renal aguda.
Nefrotoxicidade aditiva. A gentamicina é um aminoglicosídeo que se acumula nas células tubulares renais proximais, causando necrose tubular aguda. A furosemida, ao causar depleção de volume e reduzir o fluxo sanguíneo renal, potencializa a concentração e a toxicidade tubular da gentamicina. A hipocalemia induzida pela furosemida também pode exacerbar o dano tubular.
Nefrotoxicidade aditiva. A vancomicina causa estresse oxidativo e dano mitocondrial nas células tubulares renais proximais. A furosemida, ao induzir depleção de volume e ativar o sistema renina-angiotensina-aldosterona, reduz a perfusão renal e potencializa a concentração tubular da vancomicina, exacerbando seu efeito tóxico direto. O risco é particularmente alto com níveis de vale de vancomicina > 20 mcg/mL.
Atualizado em junho/2026
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