Celecoxibe + Metadona
⚠O que acontece
Aumento do risco de prolongamento do QTc (>500 ms ou aumento >60 ms), torsades de pointes e morte súbita cardíaca. O risco é maior em pacientes com fatores de risco adicionais (sexo feminino, idade >65 anos, distúrbios eletrolíticos, uso de outros fármacos que prolongam QTc). Pode haver também aumento da sedação e depressão respiratória, especialmente em altas doses de metadona (>100 mg/dia).
⚙Mecanismo
Celecoxibe é um inibidor moderado da CYP2D6 (IC50 ~5-10 μM). Metadona é metabolizada principalmente pela CYP3A4 e CYP2B6, com contribuição menor da CYP2D6 (cerca de 10-20% do clearance). A inibição da CYP2D6 pode elevar os níveis de metadona em 15-30%, mas o risco principal é o prolongamento do intervalo QTc, que é dose-dependente e idiossincrático. A metadona é um fármaco de alto risco para torsades de pointes, e mesmo pequenos aumentos nos níveis podem desencadear arritmias em pacientes suscetíveis (ex.: hipocalemia, bradicardia, cardiopatia). Além disso, celecoxibe pode competir com a metadona pela ligação às proteínas plasmáticas, aumentando a fração livre, mas esse efeito é menos significativo.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for indispensável (ex.: paciente em programa de manutenção com metadona e necessidade de AINE): reduzir a dose de metadona em 25-50% no início da coadministração de celecoxibe; realizar ECG basal e semanal no primeiro mês, depois mensal; manter níveis séricos de metadona no limite inferior da faixa terapêutica (100-400 ng/mL para analgesia, 400-600 ng/mL para manutenção de dependência); corrigir distúrbios eletrolíticos (K+ >4,0 mEq/L, Mg2+ >2,0 mg/dL). Suspender celecoxibe imediatamente se QTc >500 ms.
🔍O que monitorar
ECG com medição do QTc (fórmula de Fridericia ou Framingham) basal e semanal por 4 semanas, depois mensal; dosar eletrólitos (potássio, magnésio, cálcio) com a mesma frequência; monitorar nível sérico de metadona se disponível (pico e vale); avaliar sinais de toxicidade (sedação excessiva, bradipneia, tontura); monitorar resposta clínica (controle da dor ou abstinência).
↺Alternativas
Substituir celecoxibe por analgésico não AINE (ex.: paracetamol, opioides não metabolizados por CYP2D6, como morfina ou hidromorfona) ou por AINE com menor potencial de inibição da CYP2D6 (ex.: naproxeno, ibuprofeno), embora todos os AINEs exijam cautela pelo risco de nefrotoxicidade aditiva. Para metadona, considerar a troca por outro opioide de longa ação (ex.: buprenorfina, morfina de liberação prolongada) se a interação for problemática.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; UpToDate 2024; Stockley's Drug Interactions 2024; FDA Label: Metadona; ACC/AHA Guidelines on QTc Prolongation
Perguntas Frequentes
Pode tomar Celecoxibe com Metadona?
A combinação de Celecoxibe com Metadona apresenta interação de gravidade grave. Aumento do risco de prolongamento do QTc (>500 ms ou aumento >60 ms), torsades de pointes e morte súbita cardíaca. O risco é maior em pacientes com fatores de risco adicionais (sexo feminino, idade >65 anos, distúrbios eletrolíticos, uso de outros fármacos que prolongam QTc). Pode haver também aumento da sedação e depressão respiratória, especialmente em altas doses de metadona (>100 mg/dia). Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for indispensável (ex.: paciente em programa de manutenção com metadona e necessidade de AINE): reduzir a dose de metadona em 25-50% no início da coadministração de celecoxibe; realizar ECG basal e semanal no primeiro mês, depois mensal; manter níveis séricos de metadona no limite inferior da faixa terapêutica (100-400 ng/mL para analgesia, 400-600 ng/mL para manutenção de dependência); corrigir distúrbios eletrolíticos (K+ >4,0 mEq/L, Mg2+ >2,0 mg/dL). Suspender celecoxibe imediatamente se QTc >500 ms.
Celecoxibe e Metadona interagem?
Sim, Celecoxibe e Metadona possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve celecoxibe é um inibidor moderado da cyp2d6 (ic50 ~5-10 μm). metadona é metabolizada principalmente pela cyp3a4 e cyp2b6, com contribuição menor da cyp2d6 (cerca de 10-20% do clearance). a inibição da cyp2d6 pode elevar os níveis de metadona em 15-30%, mas o risco principal é o prolongamento do intervalo qtc, que é dose-dependente e idiossincrático. a metadona é um fármaco de alto risco para torsades de pointes, e mesmo pequenos aumentos nos níveis podem desencadear arritmias em pacientes suscetíveis (ex.: hipocalemia, bradicardia, cardiopatia). além disso, celecoxibe pode competir com a metadona pela ligação às proteínas plasmáticas, aumentando a fração livre, mas esse efeito é menos significativo.. A conduta recomendada é: evitar a associação sempre que possível. se o uso concomitante for indispensável (ex.: paciente em programa de manutenção com metadona e necessidade de aine): reduzir a dose de metadona em 25-50% no início da coadministração de celecoxibe; realizar ecg basal e semanal no primeiro mês, depois mensal; manter níveis séricos de metadona no limite inferior da faixa terapêutica (100-400 ng/ml para analgesia, 400-600 ng/ml para manutenção de dependência); corrigir distúrbios eletrolíticos (k+ >4,0 meq/l, mg2+ >2,0 mg/dl). suspender celecoxibe imediatamente se qtc >500 ms..
Qual o risco de Celecoxibe com Metadona?
O risco da associação Celecoxibe + Metadona é classificado como GRAVE. Aumento do risco de prolongamento do QTc (>500 ms ou aumento >60 ms), torsades de pointes e morte súbita cardíaca. O risco é maior em pacientes com fatores de risco adicionais (sexo feminino, idade >65 anos, distúrbios eletrolíticos, uso de outros fármacos que prolongam QTc). Pode haver também aumento da sedação e depressão respiratória, especialmente em altas doses de metadona (>100 mg/dia). Monitorar: ecg com medição do qtc (fórmula de fridericia ou framingham) basal e semanal por 4 semanas, depois mensal; dosar eletrólitos (potássio, magnésio, cálcio) com a mesma frequência; monitorar nível sérico de metadona se disponível (pico e vale); avaliar sinais de toxicidade (sedação excessiva, bradipneia, tontura); monitorar resposta clínica (controle da dor ou abstinência)..
Interações Relacionadas
Amiodarona inibe CYP2D6 (Ki ~3-5 µM) e CYP3A4 (Ki ~10-15 µM), enzimas responsáveis pelo metabolismo do Tramadol (substrato da CYP2D6 para formação do metabólito ativo O-desmetiltramadol, e da CYP3A4 para N-desmetiltramadol). A inibição da CYP2D6 reduz a conversão para o metabólito ativo (efeito analgésico diminuído), enquanto a inibição da CYP3A4 aumenta os níveis de Tramadol inalterado, elevando o risco de efeitos adversos serotoninérgicos e convulsivos.
Amiodarona é inibidor moderado da CYP2D6 (Ki ~3-5 µM), enzima responsável pela conversão da Codeína (pró-fármaco) em seu metabólito ativo, morfina. A inibição da CYP2D6 reduz significativamente a formação de morfina (em 50-80%), resultando em falha terapêutica (analgesia inadequada). Os níveis de Codeína inalterada podem aumentar levemente, mas sem efeito clínico relevante.
Amiodarona é inibidor moderado da glicoproteína-P (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~5-10 µM). A Morfina é substrato da P-gp, e sua eliminação biliar e renal depende parcialmente desse transportador. A inibição da P-gp pela Amiodarona reduz a excreção de Morfina, aumentando sua biodisponibilidade oral em 30-50% e reduzindo sua depuração, com aumento da AUC em 1,5-2 vezes. A Morfina tem índice terapêutico estreito.
Amiodarona inibe moderadamente CYP3A4 (redução de clearance ~40-60%, aumento AUC esperado 1,5-2x) e fracamente CYP2D6, enzimas responsáveis pelo metabolismo de oxicodona para noroxicodona (CYP3A4) e oximorfona (CYP2D6).
Atualizado em junho/2026
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