Amitriptilina + Mirtazapina
⚠O que acontece
Síndrome serotoninérgica: agitação, mioclonia, hipertermia, diaforese, tremor, taquicardia, hiperreflexia, clônus ocular ou induzível, rigidez muscular, alteração do estado mental. Pode evoluir para rabdomiólise, acidose metabólica, coagulopatia e falência múltipla de órgãos.
⚙Mecanismo
Amitriptilina inibe a recaptação de serotonina (SERT) e noradrenalina (NET), aumentando a serotonina na fenda sináptica. Mirtazapina antagoniza receptores alfa-2 adrenérgicos pré-sinápticos, aumentando a liberação de serotonina e noradrenalina, e também antagoniza 5-HT2 e 5-HT3, mas a ativação resultante de 5-HT1A pode contribuir para toxicidade serotoninérgica. O efeito aditivo na neurotransmissão serotoninérgica, especialmente em altas doses ou em pacientes suscetíveis, pode desencadear síndrome serotoninérgica. A magnitude do risco é moderada a alta, com casos relatados na literatura (ex: relatos de caso de síndrome serotoninérgica com combinações de ISRS e mirtazapina, e amitriptilina tem perfil serotoninérgico significativo).
📋Conduta Clinica
Evitar associação sempre que possível. Se indispensável, iniciar com doses mínimas (ex: amitriptilina 10-25 mg/dia, mirtazapina 7,5-15 mg/dia) e titular lentamente com intervalo de pelo menos 2 semanas entre ajustes. Educar paciente sobre sinais precoces de toxicidade serotoninérgica. Em caso de síndrome serotoninérgica: suspender ambos imediatamente, suporte intensivo (resfriamento, benzodiazepínicos para mioclonia/agitação, ciproheptadina 12-32 mg/dia em casos moderados a graves).
🔍O que monitorar
Avaliar critérios de Hunter a cada consulta ou contato: clônus espontâneo, clônus ocular ou induzível, tremor, hiperreflexia, temperatura corporal (>38°C é sinal de alarme), frequência cardíaca, pressão arterial, nível de consciência. Em uso ambulatorial, orientar retorno imediato se surgirem sintomas.
↺Alternativas
Substituir um dos fármacos por agente sem ação serotoninérgica significativa: para depressão, considerar bupropiona (sem ação serotoninérgica direta) ou nortriptilina (menor inibição de SERT que amitriptilina); para insônia/ansiedade, considerar anti-histamínico sedativo (hidroxizina) ou agonista melatoninérgico (ramelteona).
📚Referências
FDA Serotonin Syndrome Alert; UpToDate 2024; Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med. 2005;352(11):1112-1120; Hunter Serotonin Toxicity Criteria
Perguntas Frequentes
Pode tomar Amitriptilina com Mirtazapina?
A combinação de Amitriptilina com Mirtazapina apresenta interação de gravidade grave. Síndrome serotoninérgica: agitação, mioclonia, hipertermia, diaforese, tremor, taquicardia, hiperreflexia, clônus ocular ou induzível, rigidez muscular, alteração do estado mental. Pode evoluir para rabdomiólise, acidose metabólica, coagulopatia e falência múltipla de órgãos. Evitar associação sempre que possível. Se indispensável, iniciar com doses mínimas (ex: amitriptilina 10-25 mg/dia, mirtazapina 7,5-15 mg/dia) e titular lentamente com intervalo de pelo menos 2 semanas entre ajustes. Educar paciente sobre sinais precoces de toxicidade serotoninérgica. Em caso de síndrome serotoninérgica: suspender ambos imediatamente, suporte intensivo (resfriamento, benzodiazepínicos para mioclonia/agitação, ciproheptadina 12-32 mg/dia em casos moderados a graves).
Amitriptilina e Mirtazapina interagem?
Sim, Amitriptilina e Mirtazapina possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve amitriptilina inibe a recaptação de serotonina (sert) e noradrenalina (net), aumentando a serotonina na fenda sináptica. mirtazapina antagoniza receptores alfa-2 adrenérgicos pré-sinápticos, aumentando a liberação de serotonina e noradrenalina, e também antagoniza 5-ht2 e 5-ht3, mas a ativação resultante de 5-ht1a pode contribuir para toxicidade serotoninérgica. o efeito aditivo na neurotransmissão serotoninérgica, especialmente em altas doses ou em pacientes suscetíveis, pode desencadear síndrome serotoninérgica. a magnitude do risco é moderada a alta, com casos relatados na literatura (ex: relatos de caso de síndrome serotoninérgica com combinações de isrs e mirtazapina, e amitriptilina tem perfil serotoninérgico significativo).. A conduta recomendada é: evitar associação sempre que possível. se indispensável, iniciar com doses mínimas (ex: amitriptilina 10-25 mg/dia, mirtazapina 7,5-15 mg/dia) e titular lentamente com intervalo de pelo menos 2 semanas entre ajustes. educar paciente sobre sinais precoces de toxicidade serotoninérgica. em caso de síndrome serotoninérgica: suspender ambos imediatamente, suporte intensivo (resfriamento, benzodiazepínicos para mioclonia/agitação, ciproheptadina 12-32 mg/dia em casos moderados a graves)..
Qual o risco de Amitriptilina com Mirtazapina?
O risco da associação Amitriptilina + Mirtazapina é classificado como GRAVE. Síndrome serotoninérgica: agitação, mioclonia, hipertermia, diaforese, tremor, taquicardia, hiperreflexia, clônus ocular ou induzível, rigidez muscular, alteração do estado mental. Pode evoluir para rabdomiólise, acidose metabólica, coagulopatia e falência múltipla de órgãos. Monitorar: avaliar critérios de hunter a cada consulta ou contato: clônus espontâneo, clônus ocular ou induzível, tremor, hiperreflexia, temperatura corporal (>38°c é sinal de alarme), frequência cardíaca, pressão arterial, nível de consciência. em uso ambulatorial, orientar retorno imediato se surgirem sintomas..
Interações Relacionadas
Interação complexa: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6 e a CYP2C9, enquanto a Fluoxetina é um potente inibidor da CYP2D6 e inibidor moderado da CYP3A4. Esta inibição mútua pode elevar os níveis de ambos os fármacos. 2) Ambos prolongam o intervalo QT por bloqueio dos canais IKr (hERG), resultando em um efeito aditivo significativo na repolarização ventricular.
Interação dupla: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6 e a CYP3A4, enzimas que metabolizam a Sertralina, podendo aumentar seus níveis. A Sertralina, por sua vez, é um inibidor moderado da CYP2D6, o que pode afetar o metabolismo da Amiodarona. 2) Ambos os fármacos bloqueiam os canais IKr (hERG), causando um efeito aditivo no prolongamento do intervalo QTc.
Interação farmacocinética e farmacodinâmica: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6, a principal via de metabolismo da Paroxetina, podendo aumentar seus níveis. A Paroxetina é um potente inibidor da CYP2D6, o que pode reduzir a conversão da Amiodarona em seu metabólito ativo, alterando seu perfil de eficácia e toxicidade. 2) Ambos prolongam o intervalo QT por bloqueio dos canais IKr (hERG), com efeito aditivo.
Amiodarona inibe CYP2D6 e CYP3A4 (reduz conversão de venlafaxina para O-desmetilvenlafaxina), aumentando níveis de venlafaxina em 30-70% e reduzindo metabólito ativo.
Atualizado em junho/2026
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