Amitriptilina + Fluoxetina
⚠O que acontece
Síndrome serotoninérgica: agitação, mioclonia, hipertermia (>38.5°C), diaforese, tremor, taquicardia, clônus ocular/induzível, hiperreflexia, rigidez muscular. Pode evoluir para rabdomiólise, acidose metabólica, convulsões e óbito. Critérios de Hunter: clônus espontâneo + agitação/diaforese/tremor/hiperreflexia/hipertonia/temperatura >38°C.
⚙Mecanismo
Interação farmacodinâmica aditiva: Amitriptilina inibe a recaptação de serotonina (SERT) e noradrenalina (NET), enquanto a Fluoxetina inibe seletivamente SERT. A combinação resulta em excesso serotoninérgico sináptico. Adicionalmente, a Fluoxetina inibe potentemente CYP2D6 (Ki ≈ 0.6 μM), enzima que metaboliza a Amitriptilina a nortriptilina. Esta inibição pode aumentar os níveis plasmáticos de Amitriptilina em 2-4 vezes, potencializando tanto os efeitos serotoninérgicos quanto os anticolinérgicos/cardiotóxicos. A magnitude do efeito é clinicamente significativa, com risco de síndrome serotoninérgica mesmo em doses terapêuticas.
📋Conduta Clinica
Evitar associação sempre que possível. Se indispensável (ex: depressão refratária com supervisão psiquiátrica): iniciar Amitriptilina em dose 75% menor (ex: 10-25 mg/dia), titular lentamente a cada 2-4 semanas. Monitorar sinais de toxicidade serotoninérgica e anticolinérgica. Considerar dosagem plasmática de Amitriptilina (faixa terapêutica: 80-200 ng/mL). Ao descontinuar Fluoxetina, aguardar 5 semanas (washout) antes de ajustar Amitriptilina devido à meia-vida longa da norfluoxetina.
🔍O que monitorar
Avaliação clínica a cada 1-2 semanas no primeiro mês: temperatura, FC, PA, reflexos, clônus, mioclonia, nível de consciência, boca seca, constipação, retenção urinária. ECG basal e após 1 mês (QTc). Dosagem plasmática de Amitriptilina se disponível. Eletrólitos (Na+, K+) se suspeita de SIADH.
↺Alternativas
Substituir um dos fármacos por alternativa sem ação serotoninérgica significativa: para dor neuropática, usar Gabapentina ou Pregabalina; para depressão, usar Bupropiona (sem ação serotoninérgica) ou Mirtazapina (ação serotoninérgica mista, mas menor risco). Se ISRS for necessário, preferir Citalopram ou Escitalopram (menor inibição CYP2D6).
📚Referências
FDA Serotonin Syndrome Alert; UpToDate 2024; Stockley's Drug Interactions 2024; Micromedex 2024
Perguntas Frequentes
Pode tomar Amitriptilina com Fluoxetina?
A combinação de Amitriptilina com Fluoxetina apresenta interação de gravidade grave. Síndrome serotoninérgica: agitação, mioclonia, hipertermia (>38.5°C), diaforese, tremor, taquicardia, clônus ocular/induzível, hiperreflexia, rigidez muscular. Pode evoluir para rabdomiólise, acidose metabólica, convulsões e óbito. Critérios de Hunter: clônus espontâneo + agitação/diaforese/tremor/hiperreflexia/hipertonia/temperatura >38°C. Evitar associação sempre que possível. Se indispensável (ex: depressão refratária com supervisão psiquiátrica): iniciar Amitriptilina em dose 75% menor (ex: 10-25 mg/dia), titular lentamente a cada 2-4 semanas. Monitorar sinais de toxicidade serotoninérgica e anticolinérgica. Considerar dosagem plasmática de Amitriptilina (faixa terapêutica: 80-200 ng/mL). Ao descontinuar Fluoxetina, aguardar 5 semanas (washout) antes de ajustar Amitriptilina devido à meia-vida longa da norfluoxetina.
Amitriptilina e Fluoxetina interagem?
Sim, Amitriptilina e Fluoxetina possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve interação farmacodinâmica aditiva: amitriptilina inibe a recaptação de serotonina (sert) e noradrenalina (net), enquanto a fluoxetina inibe seletivamente sert. a combinação resulta em excesso serotoninérgico sináptico. adicionalmente, a fluoxetina inibe potentemente cyp2d6 (ki ≈ 0.6 μm), enzima que metaboliza a amitriptilina a nortriptilina. esta inibição pode aumentar os níveis plasmáticos de amitriptilina em 2-4 vezes, potencializando tanto os efeitos serotoninérgicos quanto os anticolinérgicos/cardiotóxicos. a magnitude do efeito é clinicamente significativa, com risco de síndrome serotoninérgica mesmo em doses terapêuticas.. A conduta recomendada é: evitar associação sempre que possível. se indispensável (ex: depressão refratária com supervisão psiquiátrica): iniciar amitriptilina em dose 75% menor (ex: 10-25 mg/dia), titular lentamente a cada 2-4 semanas. monitorar sinais de toxicidade serotoninérgica e anticolinérgica. considerar dosagem plasmática de amitriptilina (faixa terapêutica: 80-200 ng/ml). ao descontinuar fluoxetina, aguardar 5 semanas (washout) antes de ajustar amitriptilina devido à meia-vida longa da norfluoxetina..
Qual o risco de Amitriptilina com Fluoxetina?
O risco da associação Amitriptilina + Fluoxetina é classificado como GRAVE. Síndrome serotoninérgica: agitação, mioclonia, hipertermia (>38.5°C), diaforese, tremor, taquicardia, clônus ocular/induzível, hiperreflexia, rigidez muscular. Pode evoluir para rabdomiólise, acidose metabólica, convulsões e óbito. Critérios de Hunter: clônus espontâneo + agitação/diaforese/tremor/hiperreflexia/hipertonia/temperatura >38°C. Monitorar: avaliação clínica a cada 1-2 semanas no primeiro mês: temperatura, fc, pa, reflexos, clônus, mioclonia, nível de consciência, boca seca, constipação, retenção urinária. ecg basal e após 1 mês (qtc). dosagem plasmática de amitriptilina se disponível. eletrólitos (na+, k+) se suspeita de siadh..
Interações Relacionadas
Interação complexa: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6 e a CYP2C9, enquanto a Fluoxetina é um potente inibidor da CYP2D6 e inibidor moderado da CYP3A4. Esta inibição mútua pode elevar os níveis de ambos os fármacos. 2) Ambos prolongam o intervalo QT por bloqueio dos canais IKr (hERG), resultando em um efeito aditivo significativo na repolarização ventricular.
Interação dupla: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6 e a CYP3A4, enzimas que metabolizam a Sertralina, podendo aumentar seus níveis. A Sertralina, por sua vez, é um inibidor moderado da CYP2D6, o que pode afetar o metabolismo da Amiodarona. 2) Ambos os fármacos bloqueiam os canais IKr (hERG), causando um efeito aditivo no prolongamento do intervalo QTc.
Interação farmacocinética e farmacodinâmica: 1) A Amiodarona inibe a CYP2D6, a principal via de metabolismo da Paroxetina, podendo aumentar seus níveis. A Paroxetina é um potente inibidor da CYP2D6, o que pode reduzir a conversão da Amiodarona em seu metabólito ativo, alterando seu perfil de eficácia e toxicidade. 2) Ambos prolongam o intervalo QT por bloqueio dos canais IKr (hERG), com efeito aditivo.
Amiodarona inibe CYP2D6 e CYP3A4 (reduz conversão de venlafaxina para O-desmetilvenlafaxina), aumentando níveis de venlafaxina em 30-70% e reduzindo metabólito ativo.
Atualizado em junho/2026
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