Voriconazol + Tacrolimus
⚠O que acontece
Aumento significativo dos níveis séricos de tacrolimus, elevando o risco de nefrotoxicidade aguda, neurotoxicidade (tremores, cefaleia, convulsões), hipercalemia, hipertensão e prolongamento do intervalo QTc, com risco de arritmias ventriculares como torsades de pointes.
⚙Mecanismo
Voriconazol é um inibidor potente da CYP3A4 (IC50 ~0.1-0.5 μM), enzima primária responsável pelo metabolismo do tacrolimus (O-desmetilação e hidroxilação). A inibição resulta em um aumento substancial na biodisponibilidade oral e na redução do clearance do tacrolimus. Estudos em receptores de transplante mostram que o voriconazol aumenta a AUC do tacrolimus em 3 a 5 vezes, com elevação proporcional dos níveis de vale (C0).
📋Conduta Clinica
Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for indispensável, reduzir a dose de tacrolimus empiricamente para 1/3 da dose original (redução de ~66%) no momento do início do voriconazol. Monitorar o nível sérico de tacrolimus (C0) a cada 2-3 dias inicialmente e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico (usualmente 5-15 ng/mL, dependendo do protocolo e tempo pós-transplante). Após a descontinuação do voriconazol, aumentar gradualmente a dose do tacrolimus com monitoramento frequente.
🔍O que monitorar
Monitorar nível sérico de tacrolimus (C0), creatinina sérica, ureia, clearance de creatinina estimado, potássio sérico, pressão arterial e ECG com medição do intervalo QTc corrigido. A frequência do monitoramento deve ser a cada 2-3 dias na primeira semana e depois semanalmente até a estabilização. Atenção para sinais de neurotoxicidade (tremores, alterações visuais, confusão).
↺Alternativas
Considerar alternativa antifúngica com menor potencial de interação, como anfotericina B lipossomal ou equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina). Se a troca do antifúngico não for possível, avaliar a substituição do tacrolimus por ciclosporina (com ajuste de dose semelhante) ou sirolimus, cientes de que a interação também é grave com estes agentes.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Estudo de interação farmacocinética voriconazol-tacrolimus (Venkataramanan et al., 2002); Bula do Vfend
Perguntas Frequentes
Pode tomar Voriconazol com Tacrolimus?
A combinação de Voriconazol com Tacrolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo dos níveis séricos de tacrolimus, elevando o risco de nefrotoxicidade aguda, neurotoxicidade (tremores, cefaleia, convulsões), hipercalemia, hipertensão e prolongamento do intervalo QTc, com risco de arritmias ventriculares como torsades de pointes. Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for indispensável, reduzir a dose de tacrolimus empiricamente para 1/3 da dose original (redução de ~66%) no momento do início do voriconazol. Monitorar o nível sérico de tacrolimus (C0) a cada 2-3 dias inicialmente e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico (usualmente 5-15 ng/mL, dependendo do protocolo e tempo pós-transplante). Após a descontinuação do voriconazol, aumentar gradualmente a dose do tacrolimus com monitoramento frequente.
Voriconazol e Tacrolimus interagem?
Sim, Voriconazol e Tacrolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve voriconazol é um inibidor potente da cyp3a4 (ic50 ~0.1-0.5 μm), enzima primária responsável pelo metabolismo do tacrolimus (o-desmetilação e hidroxilação). a inibição resulta em um aumento substancial na biodisponibilidade oral e na redução do clearance do tacrolimus. estudos em receptores de transplante mostram que o voriconazol aumenta a auc do tacrolimus em 3 a 5 vezes, com elevação proporcional dos níveis de vale (c0).. A conduta recomendada é: evitar a associação sempre que possível. se o uso concomitante for indispensável, reduzir a dose de tacrolimus empiricamente para 1/3 da dose original (redução de ~66%) no momento do início do voriconazol. monitorar o nível sérico de tacrolimus (c0) a cada 2-3 dias inicialmente e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico (usualmente 5-15 ng/ml, dependendo do protocolo e tempo pós-transplante). após a descontinuação do voriconazol, aumentar gradualmente a dose do tacrolimus com monitoramento frequente..
Qual o risco de Voriconazol com Tacrolimus?
O risco da associação Voriconazol + Tacrolimus é classificado como GRAVE. Aumento significativo dos níveis séricos de tacrolimus, elevando o risco de nefrotoxicidade aguda, neurotoxicidade (tremores, cefaleia, convulsões), hipercalemia, hipertensão e prolongamento do intervalo QTc, com risco de arritmias ventriculares como torsades de pointes. Monitorar: monitorar nível sérico de tacrolimus (c0), creatinina sérica, ureia, clearance de creatinina estimado, potássio sérico, pressão arterial e ecg com medição do intervalo qtc corrigido. a frequência do monitoramento deve ser a cada 2-3 dias na primeira semana e depois semanalmente até a estabilização. atenção para sinais de neurotoxicidade (tremores, alterações visuais, confusão)..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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