Voriconazol + Sirolimus
⚠O que acontece
Aumento maciço dos níveis séricos de sirolimus, elevando o risco de mielossupressão grave (leucopenia, trombocitopenia, anemia), hiperlipidemia (hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia), estomatite ulcerativa, pneumonite intersticial e proteinúria.
⚙Mecanismo
Voriconazol é um inibidor potente da CYP3A4 (IC50 ~0.1-0.5 μM) e da P-gp, ambas essenciais para o metabolismo de primeira passagem e clearance sistêmico do sirolimus (hidroxilação e O-desmetilação). A inibição resulta em um aumento dramático na exposição ao sirolimus. Estudos farmacocinéticos demonstram que o voriconazol pode aumentar a AUC do sirolimus em até 11 vezes, com elevação proporcional dos níveis de vale.
📋Conduta Clinica
A associação é formalmente contraindicada na maioria das diretrizes e bulas. Se, em uma situação excepcional, o uso concomitante for considerado indispensável, reduzir a dose de sirolimus empiricamente para 10-20% da dose original (redução de 80-90%) no momento do início do voriconazol. Monitorar o nível sérico de sirolimus (C0) a cada 2-3 dias inicialmente e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico (usualmente 4-12 ng/mL, dependendo do protocolo). Após a descontinuação do voriconazol, aumentar gradualmente a dose do sirolimus com monitoramento frequente.
🔍O que monitorar
Monitorar nível sérico de sirolimus (C0), hemograma completo com contagem diferencial (atenção para leucopenia <3000/mm³ e trombocitopenia <100.000/mm³), perfil lipídico (triglicerídeos, colesterol total), creatinina sérica e proteinúria (relação proteína/creatinina em amostra isolada). A frequência do monitoramento deve ser a cada 2-3 dias na primeira semana e depois semanalmente até a estabilização.
↺Alternativas
Considerar alternativa antifúngica com menor potencial de interação, como anfotericina B lipossomal ou equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina). Se a troca do antifúngico não for possível, avaliar a substituição do sirolimus por everolimus (com ajuste de dose semelhante) ou um inibidor de calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), cientes de que a interação também é grave com estes agentes.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Estudo de interação farmacocinética voriconazol-sirolimus (Marty et al., 2006); Bula do Vfend e Rapamune
Perguntas Frequentes
Pode tomar Voriconazol com Sirolimus?
A combinação de Voriconazol com Sirolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento maciço dos níveis séricos de sirolimus, elevando o risco de mielossupressão grave (leucopenia, trombocitopenia, anemia), hiperlipidemia (hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia), estomatite ulcerativa, pneumonite intersticial e proteinúria. A associação é formalmente contraindicada na maioria das diretrizes e bulas. Se, em uma situação excepcional, o uso concomitante for considerado indispensável, reduzir a dose de sirolimus empiricamente para 10-20% da dose original (redução de 80-90%) no momento do início do voriconazol. Monitorar o nível sérico de sirolimus (C0) a cada 2-3 dias inicialmente e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico (usualmente 4-12 ng/mL, dependendo do protocolo). Após a descontinuação do voriconazol, aumentar gradualmente a dose do sirolimus com monitoramento frequente.
Voriconazol e Sirolimus interagem?
Sim, Voriconazol e Sirolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve voriconazol é um inibidor potente da cyp3a4 (ic50 ~0.1-0.5 μm) e da p-gp, ambas essenciais para o metabolismo de primeira passagem e clearance sistêmico do sirolimus (hidroxilação e o-desmetilação). a inibição resulta em um aumento dramático na exposição ao sirolimus. estudos farmacocinéticos demonstram que o voriconazol pode aumentar a auc do sirolimus em até 11 vezes, com elevação proporcional dos níveis de vale.. A conduta recomendada é: a associação é formalmente contraindicada na maioria das diretrizes e bulas. se, em uma situação excepcional, o uso concomitante for considerado indispensável, reduzir a dose de sirolimus empiricamente para 10-20% da dose original (redução de 80-90%) no momento do início do voriconazol. monitorar o nível sérico de sirolimus (c0) a cada 2-3 dias inicialmente e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico (usualmente 4-12 ng/ml, dependendo do protocolo). após a descontinuação do voriconazol, aumentar gradualmente a dose do sirolimus com monitoramento frequente..
Qual o risco de Voriconazol com Sirolimus?
O risco da associação Voriconazol + Sirolimus é classificado como GRAVE. Aumento maciço dos níveis séricos de sirolimus, elevando o risco de mielossupressão grave (leucopenia, trombocitopenia, anemia), hiperlipidemia (hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia), estomatite ulcerativa, pneumonite intersticial e proteinúria. Monitorar: monitorar nível sérico de sirolimus (c0), hemograma completo com contagem diferencial (atenção para leucopenia <3000/mm³ e trombocitopenia <100.000/mm³), perfil lipídico (triglicerídeos, colesterol total), creatinina sérica e proteinúria (relação proteína/creatinina em amostra isolada). a frequência do monitoramento deve ser a cada 2-3 dias na primeira semana e depois semanalmente até a estabilização..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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