Voriconazol + Ritonavir
⚠O que acontece
Risco de toxicidade por voriconazol (hepatotoxicidade, neurotoxicidade, prolongamento QTc) com doses baixas de ritonavir. Falha terapêutica do voriconazol com doses altas de ritonavir. Risco aditivo de arritmias ventriculares. Casos de hepatotoxicidade grave e arritmias foram relatados.
⚙Mecanismo
Interação bidirecional complexa: Ritonavir é um potente inibidor da CYP3A4 (IC50 ~0.02-0.05 μM) e indutor moderado da CYP2C9/19. Em doses baixas (100-200mg/dia, como booster), o efeito inibitório predomina, aumentando os níveis de voriconazol em 2-3x. Em doses altas (≥400mg/dia), o efeito indutor sobre CYP2C9/19 (principal via do voriconazol) predomina, reduzindo seus níveis em 60-80%. Voriconazol inibe CYP3A4, aumentando os níveis de ritonavir em 2x. Ambos prolongam QTc.
📋Conduta Clinica
Contraindicado com doses de ritonavir ≥400mg/dia (risco de falha terapêutica do voriconazol). Com doses baixas de ritonavir (100-200mg/dia): reduzir voriconazol para 200mg VO a cada 12h (redução de 50%) e monitorar níveis séricos (alvo: 2-5.5 μg/mL). ECG basal e monitorar QTc a cada 48-72 horas. Se QTc >500ms, suspender combinação.
🔍O que monitorar
Níveis séricos de voriconazol semanalmente até estabilização. ECG com QTc basal e a cada 48-72 horas. TGO/TGP, bilirrubinas semanalmente. Eletrólitos (K+, Mg2+) a cada 48 horas.
↺Alternativas
Para HIV: usar antirretrovirais sem interação significativa com CYP3A4 (ex: raltegravir, dolutegravir, enfuvirtida). Para antifúngico: anfotericina B ou equinocandinas.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; FDA Drug Safety Communication 2014; Liu et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:3617-26; Mikus et al. Clin Pharmacol Ther 2006;80:126-35
Perguntas Frequentes
Pode tomar Voriconazol com Ritonavir?
A combinação de Voriconazol com Ritonavir apresenta interação de gravidade grave. Risco de toxicidade por voriconazol (hepatotoxicidade, neurotoxicidade, prolongamento QTc) com doses baixas de ritonavir. Falha terapêutica do voriconazol com doses altas de ritonavir. Risco aditivo de arritmias ventriculares. Casos de hepatotoxicidade grave e arritmias foram relatados. Contraindicado com doses de ritonavir ≥400mg/dia (risco de falha terapêutica do voriconazol). Com doses baixas de ritonavir (100-200mg/dia): reduzir voriconazol para 200mg VO a cada 12h (redução de 50%) e monitorar níveis séricos (alvo: 2-5.5 μg/mL). ECG basal e monitorar QTc a cada 48-72 horas. Se QTc >500ms, suspender combinação.
Voriconazol e Ritonavir interagem?
Sim, Voriconazol e Ritonavir possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve interação bidirecional complexa: ritonavir é um potente inibidor da cyp3a4 (ic50 ~0.02-0.05 μm) e indutor moderado da cyp2c9/19. em doses baixas (100-200mg/dia, como booster), o efeito inibitório predomina, aumentando os níveis de voriconazol em 2-3x. em doses altas (≥400mg/dia), o efeito indutor sobre cyp2c9/19 (principal via do voriconazol) predomina, reduzindo seus níveis em 60-80%. voriconazol inibe cyp3a4, aumentando os níveis de ritonavir em 2x. ambos prolongam qtc.. A conduta recomendada é: contraindicado com doses de ritonavir ≥400mg/dia (risco de falha terapêutica do voriconazol). com doses baixas de ritonavir (100-200mg/dia): reduzir voriconazol para 200mg vo a cada 12h (redução de 50%) e monitorar níveis séricos (alvo: 2-5.5 μg/ml). ecg basal e monitorar qtc a cada 48-72 horas. se qtc >500ms, suspender combinação..
Qual o risco de Voriconazol com Ritonavir?
O risco da associação Voriconazol + Ritonavir é classificado como GRAVE. Risco de toxicidade por voriconazol (hepatotoxicidade, neurotoxicidade, prolongamento QTc) com doses baixas de ritonavir. Falha terapêutica do voriconazol com doses altas de ritonavir. Risco aditivo de arritmias ventriculares. Casos de hepatotoxicidade grave e arritmias foram relatados. Monitorar: níveis séricos de voriconazol semanalmente até estabilização. ecg com qtc basal e a cada 48-72 horas. tgo/tgp, bilirrubinas semanalmente. eletrólitos (k+, mg2+) a cada 48 horas..
Interações Relacionadas
Interação bidirecional: Amiodarona inibe CYP3A4 (Ki ~10-15 µM) e CYP2D6, enzimas que metabolizam Ritonavir. Simultaneamente, Ritonavir é um inibidor potente da CYP3A4 (IC50 ~0,1 µM), reduzindo o metabolismo da Amiodarona. O resultado é aumento significativo (2-5 vezes) nos níveis de ambos os fármacos, com acúmulo e risco de toxicidade sinérgica.
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~10-15 µM), principal via de metabolização do Efavirenz (substrato da CYP3A4 e CYP2B6). A coadministração pode aumentar a AUC do Efavirenz em 1,5-2 vezes. Adicionalmente, Efavirenz é indutor fraco da CYP3A4, podendo reduzir levemente os níveis de Amiodarona, mas o efeito líquido é de aumento do Efavirenz.
Interação bidirecional potente: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM) e Ritonavir é inibidor potente da CYP3A4 (Ki <0.1 µM) e P-gp. Ritonavir aumenta AUC do Verapamil em 3-5x, com risco de bradicardia severa e hipotensão. Verapamil aumenta AUC do Ritonavir em 2-3x. Ambos prolongam QTc por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo. Ritonavir também inibe CYP2D6 (via secundária do Verapamil).
Interação bidirecional complexa: Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM), principal via do Efavirenz (contribuição CYP3A4 ~80%). Efavirenz é indutor moderado de CYP3A4 (aumenta expressão em 2-3x) e inibidor fraco de CYP2C19. Efeito líquido: aumento inicial dos níveis de Efavirenz em 30-50% (primeiras 2 semanas), seguido de redução dos níveis de Verapamil em 40-60% e possível redução dos níveis de Efavirenz com uso crônico (>4 semanas).
Atualizado em junho/2026
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