Voriconazol + Everolimus
⚠O que acontece
Aumento significativo dos níveis séricos de everolimus, elevando o risco de mielossupressão (leucopenia, trombocitopenia, anemia), estomatite (mucosite oral), pneumonite não infecciosa, hiperglicemia, hiperlipidemia e proteinúria.
⚙Mecanismo
Voriconazol é um inibidor potente da CYP3A4 (IC50 ~0.1-0.5 μM) e da P-gp, ambas críticas para o metabolismo e transporte do everolimus (hidroxilação e O-desmetilação). A inibição resulta em um aumento significativo na exposição ao everolimus. Estudos farmacocinéticos em pacientes oncológicos demonstraram que o voriconazol pode aumentar a AUC do everolimus em 3 a 4 vezes, com elevação proporcional dos níveis de vale.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for indispensável (ex: tratamento de câncer com everolimus e infecção fúngica invasiva), reduzir a dose de everolimus empiricamente em 50-75% no momento do início do voriconazol. Monitorar o nível sérico de everolimus (C0) a cada 2-3 dias inicialmente e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico (usualmente 5-15 ng/mL para transplante ou conforme protocolo oncológico). Após a descontinuação do voriconazol, aumentar gradualmente a dose do everolimus com monitoramento frequente.
🔍O que monitorar
Monitorar nível sérico de everolimus (C0), hemograma completo com contagem diferencial (atenção para leucopenia e trombocitopenia), glicemia de jejum, perfil lipídico (triglicerídeos, colesterol total), creatinina sérica e proteinúria (relação proteína/creatinina em amostra isolada). Avaliar sinais e sintomas de pneumonite (tosse seca, dispneia, infiltrados pulmonares). A frequência do monitoramento deve ser a cada 2-3 dias na primeira semana e depois semanalmente até a estabilização.
↺Alternativas
Considerar alternativa antifúngica com menor potencial de interação, como anfotericina B lipossomal ou equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina). Se a troca do antifúngico não for possível, avaliar a substituição do everolimus por sirolimus (com ajuste de dose semelhante) ou um inibidor de calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), cientes de que a interação também é grave com estes agentes.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Estudo de interação farmacocinética voriconazol-everolimus (Kovarik et al., 2006); Bula do Vfend e Afinitor
Perguntas Frequentes
Pode tomar Voriconazol com Everolimus?
A combinação de Voriconazol com Everolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo dos níveis séricos de everolimus, elevando o risco de mielossupressão (leucopenia, trombocitopenia, anemia), estomatite (mucosite oral), pneumonite não infecciosa, hiperglicemia, hiperlipidemia e proteinúria. Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for indispensável (ex: tratamento de câncer com everolimus e infecção fúngica invasiva), reduzir a dose de everolimus empiricamente em 50-75% no momento do início do voriconazol. Monitorar o nível sérico de everolimus (C0) a cada 2-3 dias inicialmente e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico (usualmente 5-15 ng/mL para transplante ou conforme protocolo oncológico). Após a descontinuação do voriconazol, aumentar gradualmente a dose do everolimus com monitoramento frequente.
Voriconazol e Everolimus interagem?
Sim, Voriconazol e Everolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve voriconazol é um inibidor potente da cyp3a4 (ic50 ~0.1-0.5 μm) e da p-gp, ambas críticas para o metabolismo e transporte do everolimus (hidroxilação e o-desmetilação). a inibição resulta em um aumento significativo na exposição ao everolimus. estudos farmacocinéticos em pacientes oncológicos demonstraram que o voriconazol pode aumentar a auc do everolimus em 3 a 4 vezes, com elevação proporcional dos níveis de vale.. A conduta recomendada é: evitar a associação sempre que possível. se o uso concomitante for indispensável (ex: tratamento de câncer com everolimus e infecção fúngica invasiva), reduzir a dose de everolimus empiricamente em 50-75% no momento do início do voriconazol. monitorar o nível sérico de everolimus (c0) a cada 2-3 dias inicialmente e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico (usualmente 5-15 ng/ml para transplante ou conforme protocolo oncológico). após a descontinuação do voriconazol, aumentar gradualmente a dose do everolimus com monitoramento frequente..
Qual o risco de Voriconazol com Everolimus?
O risco da associação Voriconazol + Everolimus é classificado como GRAVE. Aumento significativo dos níveis séricos de everolimus, elevando o risco de mielossupressão (leucopenia, trombocitopenia, anemia), estomatite (mucosite oral), pneumonite não infecciosa, hiperglicemia, hiperlipidemia e proteinúria. Monitorar: monitorar nível sérico de everolimus (c0), hemograma completo com contagem diferencial (atenção para leucopenia e trombocitopenia), glicemia de jejum, perfil lipídico (triglicerídeos, colesterol total), creatinina sérica e proteinúria (relação proteína/creatinina em amostra isolada). avaliar sinais e sintomas de pneumonite (tosse seca, dispneia, infiltrados pulmonares). a frequência do monitoramento deve ser a cada 2-3 dias na primeira semana e depois semanalmente até a estabilização..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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