Voriconazol + Ciclosporina
⚠O que acontece
Aumento significativo e rápido dos níveis séricos de ciclosporina, elevando o risco de nefrotoxicidade aguda (aumento de creatinina sérica, oligúria), hipertensão, tremores, hiperplasia gengival e neurotoxicidade (convulsões, encefalopatia).
⚙Mecanismo
Voriconazol é um inibidor potente da CYP3A4 (IC50 ~0.1-0.5 μM) e também da glicoproteína-P (P-gp), ambas críticas para o metabolismo e transporte da ciclosporina. A inibição dupla resulta em um aumento dramático na exposição à ciclosporina. Estudos farmacocinéticos em pacientes transplantados demonstraram que o voriconazol aumenta a AUC da ciclosporina em aproximadamente 1,7 a 2,5 vezes, com elevação significativa dos níveis de vale (C0).
📋Conduta Clinica
Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for indispensável (ex: aspergilose invasiva em transplantado), reduzir a dose de ciclosporina empiricamente em 50% no momento do início do voriconazol. Monitorar o nível sérico de ciclosporina (C0 ou C2) a cada 2-3 dias inicialmente e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico específico do protocolo de transplante. Após a descontinuação do voriconazol, aumentar gradualmente a dose da ciclosporina com monitoramento frequente, pois o efeito inibitório pode persistir por vários dias.
🔍O que monitorar
Monitorar nível sérico de ciclosporina (alvo terapêutico usual: C0 100-400 ng/mL ou C2 800-1200 ng/mL, dependendo do protocolo), creatinina sérica, ureia, clearance de creatinina estimado, pressão arterial e sinais de toxicidade neurológica. A frequência do monitoramento deve ser a cada 2-3 dias na primeira semana e depois semanalmente até a estabilização.
↺Alternativas
Considerar alternativa antifúngica com menor potencial de interação, como anfotericina B lipossomal ou equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina). Se a troca do antifúngico não for possível, avaliar a substituição da ciclosporina por tacrolimus (com ajuste de dose semelhante) ou sirolimus, cientes de que a interação também é grave com estes agentes.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Estudo de interação farmacocinética voriconazol-ciclosporina (Romero et al., 2002); Bula do Vfend
Perguntas Frequentes
Pode tomar Voriconazol com Ciclosporina?
A combinação de Voriconazol com Ciclosporina apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo e rápido dos níveis séricos de ciclosporina, elevando o risco de nefrotoxicidade aguda (aumento de creatinina sérica, oligúria), hipertensão, tremores, hiperplasia gengival e neurotoxicidade (convulsões, encefalopatia). Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for indispensável (ex: aspergilose invasiva em transplantado), reduzir a dose de ciclosporina empiricamente em 50% no momento do início do voriconazol. Monitorar o nível sérico de ciclosporina (C0 ou C2) a cada 2-3 dias inicialmente e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico específico do protocolo de transplante. Após a descontinuação do voriconazol, aumentar gradualmente a dose da ciclosporina com monitoramento frequente, pois o efeito inibitório pode persistir por vários dias.
Voriconazol e Ciclosporina interagem?
Sim, Voriconazol e Ciclosporina possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve voriconazol é um inibidor potente da cyp3a4 (ic50 ~0.1-0.5 μm) e também da glicoproteína-p (p-gp), ambas críticas para o metabolismo e transporte da ciclosporina. a inibição dupla resulta em um aumento dramático na exposição à ciclosporina. estudos farmacocinéticos em pacientes transplantados demonstraram que o voriconazol aumenta a auc da ciclosporina em aproximadamente 1,7 a 2,5 vezes, com elevação significativa dos níveis de vale (c0).. A conduta recomendada é: evitar a associação sempre que possível. se o uso concomitante for indispensável (ex: aspergilose invasiva em transplantado), reduzir a dose de ciclosporina empiricamente em 50% no momento do início do voriconazol. monitorar o nível sérico de ciclosporina (c0 ou c2) a cada 2-3 dias inicialmente e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico específico do protocolo de transplante. após a descontinuação do voriconazol, aumentar gradualmente a dose da ciclosporina com monitoramento frequente, pois o efeito inibitório pode persistir por vários dias..
Qual o risco de Voriconazol com Ciclosporina?
O risco da associação Voriconazol + Ciclosporina é classificado como GRAVE. Aumento significativo e rápido dos níveis séricos de ciclosporina, elevando o risco de nefrotoxicidade aguda (aumento de creatinina sérica, oligúria), hipertensão, tremores, hiperplasia gengival e neurotoxicidade (convulsões, encefalopatia). Monitorar: monitorar nível sérico de ciclosporina (alvo terapêutico usual: c0 100-400 ng/ml ou c2 800-1200 ng/ml, dependendo do protocolo), creatinina sérica, ureia, clearance de creatinina estimado, pressão arterial e sinais de toxicidade neurológica. a frequência do monitoramento deve ser a cada 2-3 dias na primeira semana e depois semanalmente até a estabilização..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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