Ritonavir + Tacrolimus
⚠O que acontece
Aumento drástico e rápido nos níveis séricos de tacrolimus, com risco de toxicidade aguda (insuficiência renal, tremores, convulsões) mesmo após poucas doses de ritonavir.
⚙Mecanismo
Ritonavir é um potente inibidor da CYP3A4 (IC50 ~0.1 μM) e da glicoproteína-P (P-gp). O tacrolimus é substrato de ambas as vias: é extensivamente metabolizado pela CYP3A4 intestinal e hepática (Km ~2-5 μM) e transportado pela P-gp no intestino, fígado e rins. A inibição dupla por ritonavir reduz significativamente o metabolismo de primeira passagem e a eliminação, podendo aumentar a AUC do tacrolimus em 20-50 vezes. O tacrolimus possui índice terapêutico estreito (faixa alvo 5-20 ng/mL), e níveis elevados estão associados a nefrotoxicidade, neurotoxicidade e hipercalemia.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for inevitável (ex.: transplante em paciente com HIV), reduzir a dose de tacrolimus em 90-95% (ex.: de 2 mg/dia para 0,2 mg/dia ou 0,5 mg 2x/semana) e ajustar conforme monitoramento. Iniciar ritonavir com dose reduzida de tacrolimus e monitorar nível sérico em 48-72h. Consultar especialista em transplante e farmacêutico clínico.
🔍O que monitorar
Dosar nível sérico de tacrolimus (vale) antes de iniciar ritonavir, 48-72h após início, e semanalmente até estabilização. Monitorar função renal (creatinina, TFG), potássio, magnésio, glicemia e sinais de neurotoxicidade (tremor, confusão). ECG se sintomas cardíacos.
↺Alternativas
Considerar substituir ritonavir por um antirretroviral com menor potencial de interação (ex.: dolutegravir, raltegravir) ou, se possível, substituir tacrolimus por ciclosporina (também substrato CYP3A4/P-gp, mas com ajuste de dose mais previsível) ou everolimus/sirolimus (com ajustes similares).
📚Referências
UCSF P-gp Table; Micromedex 2024; Lexicomp 2024; Estudo de caso: Jain AB et al. Transplantation. 2002;74(6):864-5.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Ritonavir com Tacrolimus?
A combinação de Ritonavir com Tacrolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento drástico e rápido nos níveis séricos de tacrolimus, com risco de toxicidade aguda (insuficiência renal, tremores, convulsões) mesmo após poucas doses de ritonavir. Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for inevitável (ex.: transplante em paciente com HIV), reduzir a dose de tacrolimus em 90-95% (ex.: de 2 mg/dia para 0,2 mg/dia ou 0,5 mg 2x/semana) e ajustar conforme monitoramento. Iniciar ritonavir com dose reduzida de tacrolimus e monitorar nível sérico em 48-72h. Consultar especialista em transplante e farmacêutico clínico.
Ritonavir e Tacrolimus interagem?
Sim, Ritonavir e Tacrolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve ritonavir é um potente inibidor da cyp3a4 (ic50 ~0.1 μm) e da glicoproteína-p (p-gp). o tacrolimus é substrato de ambas as vias: é extensivamente metabolizado pela cyp3a4 intestinal e hepática (km ~2-5 μm) e transportado pela p-gp no intestino, fígado e rins. a inibição dupla por ritonavir reduz significativamente o metabolismo de primeira passagem e a eliminação, podendo aumentar a auc do tacrolimus em 20-50 vezes. o tacrolimus possui índice terapêutico estreito (faixa alvo 5-20 ng/ml), e níveis elevados estão associados a nefrotoxicidade, neurotoxicidade e hipercalemia.. A conduta recomendada é: evitar a associação sempre que possível. se o uso concomitante for inevitável (ex.: transplante em paciente com hiv), reduzir a dose de tacrolimus em 90-95% (ex.: de 2 mg/dia para 0,2 mg/dia ou 0,5 mg 2x/semana) e ajustar conforme monitoramento. iniciar ritonavir com dose reduzida de tacrolimus e monitorar nível sérico em 48-72h. consultar especialista em transplante e farmacêutico clínico..
Qual o risco de Ritonavir com Tacrolimus?
O risco da associação Ritonavir + Tacrolimus é classificado como GRAVE. Aumento drástico e rápido nos níveis séricos de tacrolimus, com risco de toxicidade aguda (insuficiência renal, tremores, convulsões) mesmo após poucas doses de ritonavir. Monitorar: dosar nível sérico de tacrolimus (vale) antes de iniciar ritonavir, 48-72h após início, e semanalmente até estabilização. monitorar função renal (creatinina, tfg), potássio, magnésio, glicemia e sinais de neurotoxicidade (tremor, confusão). ecg se sintomas cardíacos..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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