Ritonavir + Sirolimus
⚠O que acontece
Aumento significativo e sustentado nos níveis de sirolimus, levando a toxicidade hematológica grave, mucosite, hipertrigliceridemia e possível pneumonite intersticial.
⚙Mecanismo
Ritonavir é um inibidor potente da CYP3A4 (IC50 ~0.1 μM) e da P-gp. O sirolimus é metabolizado primariamente pela CYP3A4 (Km ~3-10 μM) e é substrato da P-gp, que limita sua absorção intestinal e facilita sua excreção biliar/renal. A coadministração com ritonavir pode aumentar a AUC do sirolimus em 10-30 vezes, com meia-vida prolongada. O sirolimus tem índice terapêutico estreito (faixa alvo 4-12 ng/mL), e a superexposição causa mielossupressão (leucopenia, trombocitopenia), hiperlipidemia, pneumonite e nefrotoxicidade (especialmente em combinação com inibidores de calcineurina).
📋Conduta Clinica
Evitar a associação. Se indispensável (ex.: paciente com HIV e transplante), reduzir a dose de sirolimus em 90% (ex.: de 2 mg/dia para 0,2 mg/dia ou 0,5 mg 2x/semana) e monitorar nível sérico. Iniciar ritonavir com dose drasticamente reduzida de sirolimus e dosar nível em 5-7 dias (devido à meia-vida longa de ~60h). Ajustar dose para manter nível alvo. Consultar especialista.
🔍O que monitorar
Nível sérico de sirolimus (vale) antes do início, 5-7 dias após, e semanalmente até estabilização. Hemograma completo semanal no primeiro mês, perfil lipídico, função renal, testes de função hepática. Vigilância para sintomas respiratórios (tosse, dispneia).
↺Alternativas
Substituir ritonavir por antirretroviral sem efeito inibidor potente (ex.: dolutegravir, raltegravir). Se não for possível, considerar everolimus (ajuste similar) ou ciclosporina (ajuste menos drástico, mas ainda significativo).
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Lexicomp 2024; Estudo de caso: Sadaba B et al. Ann Pharmacother. 2004;38(1):99-102.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Ritonavir com Sirolimus?
A combinação de Ritonavir com Sirolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo e sustentado nos níveis de sirolimus, levando a toxicidade hematológica grave, mucosite, hipertrigliceridemia e possível pneumonite intersticial. Evitar a associação. Se indispensável (ex.: paciente com HIV e transplante), reduzir a dose de sirolimus em 90% (ex.: de 2 mg/dia para 0,2 mg/dia ou 0,5 mg 2x/semana) e monitorar nível sérico. Iniciar ritonavir com dose drasticamente reduzida de sirolimus e dosar nível em 5-7 dias (devido à meia-vida longa de ~60h). Ajustar dose para manter nível alvo. Consultar especialista.
Ritonavir e Sirolimus interagem?
Sim, Ritonavir e Sirolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve ritonavir é um inibidor potente da cyp3a4 (ic50 ~0.1 μm) e da p-gp. o sirolimus é metabolizado primariamente pela cyp3a4 (km ~3-10 μm) e é substrato da p-gp, que limita sua absorção intestinal e facilita sua excreção biliar/renal. a coadministração com ritonavir pode aumentar a auc do sirolimus em 10-30 vezes, com meia-vida prolongada. o sirolimus tem índice terapêutico estreito (faixa alvo 4-12 ng/ml), e a superexposição causa mielossupressão (leucopenia, trombocitopenia), hiperlipidemia, pneumonite e nefrotoxicidade (especialmente em combinação com inibidores de calcineurina).. A conduta recomendada é: evitar a associação. se indispensável (ex.: paciente com hiv e transplante), reduzir a dose de sirolimus em 90% (ex.: de 2 mg/dia para 0,2 mg/dia ou 0,5 mg 2x/semana) e monitorar nível sérico. iniciar ritonavir com dose drasticamente reduzida de sirolimus e dosar nível em 5-7 dias (devido à meia-vida longa de ~60h). ajustar dose para manter nível alvo. consultar especialista..
Qual o risco de Ritonavir com Sirolimus?
O risco da associação Ritonavir + Sirolimus é classificado como GRAVE. Aumento significativo e sustentado nos níveis de sirolimus, levando a toxicidade hematológica grave, mucosite, hipertrigliceridemia e possível pneumonite intersticial. Monitorar: nível sérico de sirolimus (vale) antes do início, 5-7 dias após, e semanalmente até estabilização. hemograma completo semanal no primeiro mês, perfil lipídico, função renal, testes de função hepática. vigilância para sintomas respiratórios (tosse, dispneia)..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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