Ritonavir + Everolimus
⚠O que acontece
Aumento rápido e acentuado dos níveis de everolimus, resultando em toxicidade hematológica (anemia, leucopenia, trombocitopenia), mucosite grave, e risco de pneumonite não infecciosa.
⚙Mecanismo
Ritonavir inibe potentemente a CYP3A4 (IC50 ~0.1 μM) e a P-gp. O everolimus é metabolizado principalmente pela CYP3A4 (Km ~2-10 μM) e é substrato da P-gp, que afeta sua absorção e eliminação. A inibição dupla pode aumentar a AUC do everolimus em 10-15 vezes. O everolimus possui índice terapêutico estreito (faixa alvo 3-8 ng/mL em oncologia, 3-12 ng/mL em transplante), e níveis elevados causam mielossupressão, estomatite, pneumonite, hiperglicemia e hiperlipidemia.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação. Se inevitável, reduzir a dose de everolimus em 90% (ex.: de 10 mg/dia para 1 mg/dia ou 2,5 mg 2x/semana) e titular conforme nível sérico. Iniciar ritonavir com dose reduzida de everolimus e dosar nível em 4-7 dias. Ajuste subsequente baseado nos níveis. Consultar especialista.
🔍O que monitorar
Nível sérico de everolimus (vale) antes do início, 4-7 dias após, e semanalmente até estabilização. Hemograma completo, perfil lipídico, glicemia, função renal e hepática. Avaliação clínica para estomatite e sintomas respiratórios.
↺Alternativas
Substituir ritonavir por antirretroviral sem inibição potente da CYP3A4 (ex.: dolutegravir, raltegravir). Se não for possível, considerar sirolimus (ajuste similar) ou ciclosporina (ajuste menos drástico).
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Lexicomp 2024; Kovarik JM et al. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(1):48-56.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Ritonavir com Everolimus?
A combinação de Ritonavir com Everolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento rápido e acentuado dos níveis de everolimus, resultando em toxicidade hematológica (anemia, leucopenia, trombocitopenia), mucosite grave, e risco de pneumonite não infecciosa. Evitar a associação. Se inevitável, reduzir a dose de everolimus em 90% (ex.: de 10 mg/dia para 1 mg/dia ou 2,5 mg 2x/semana) e titular conforme nível sérico. Iniciar ritonavir com dose reduzida de everolimus e dosar nível em 4-7 dias. Ajuste subsequente baseado nos níveis. Consultar especialista.
Ritonavir e Everolimus interagem?
Sim, Ritonavir e Everolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve ritonavir inibe potentemente a cyp3a4 (ic50 ~0.1 μm) e a p-gp. o everolimus é metabolizado principalmente pela cyp3a4 (km ~2-10 μm) e é substrato da p-gp, que afeta sua absorção e eliminação. a inibição dupla pode aumentar a auc do everolimus em 10-15 vezes. o everolimus possui índice terapêutico estreito (faixa alvo 3-8 ng/ml em oncologia, 3-12 ng/ml em transplante), e níveis elevados causam mielossupressão, estomatite, pneumonite, hiperglicemia e hiperlipidemia.. A conduta recomendada é: evitar a associação. se inevitável, reduzir a dose de everolimus em 90% (ex.: de 10 mg/dia para 1 mg/dia ou 2,5 mg 2x/semana) e titular conforme nível sérico. iniciar ritonavir com dose reduzida de everolimus e dosar nível em 4-7 dias. ajuste subsequente baseado nos níveis. consultar especialista..
Qual o risco de Ritonavir com Everolimus?
O risco da associação Ritonavir + Everolimus é classificado como GRAVE. Aumento rápido e acentuado dos níveis de everolimus, resultando em toxicidade hematológica (anemia, leucopenia, trombocitopenia), mucosite grave, e risco de pneumonite não infecciosa. Monitorar: nível sérico de everolimus (vale) antes do início, 4-7 dias após, e semanalmente até estabilização. hemograma completo, perfil lipídico, glicemia, função renal e hepática. avaliação clínica para estomatite e sintomas respiratórios..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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