Itraconazol + Tacrolimus
⚠O que acontece
Aumento significativo das concentrações de tacrolimus, resultando em nefrotoxicidade aguda (elevação de creatinina), neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões), hipercalemia, hiperglicemia e prolongamento do intervalo QTc. O risco de torsades de pointes é aumentado, especialmente na presença de outros fatores de risco (distúrbios eletrolíticos, bradicardia).
⚙Mecanismo
Itraconazol é um inibidor potente do CYP3A4 (IC50 ~0.001-0.01 μM) e da P-gp. O tacrolimus é metabolizado quase exclusivamente pelo CYP3A4 no fígado e intestino (>90%), e é substrato da P-gp, que afeta sua absorção e distribuição. A inibição dupla leva a um aumento dramático na biodisponibilidade oral (redução do efeito de primeira passagem) e diminuição do clearance. Estudos de interação mostram aumento da AUC do tacrolimus em 3 a 10 vezes, com elevação rápida dos níveis séricos. O efeito é observado em 24-48 horas.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação. Se indispensável: 1) Reduzir a dose de tacrolimus em 50-75% no início do itraconazol. 2) Monitorar nível sérico de tacrolimus (vale) após 2-3 dias e ajustar para alvo (geralmente 5-15 ng/mL). 3) A dose de manutenção pode ser tão baixa quanto 1/5 da dose usual. 4) Realizar ECG basal e após 48-72h do início. 5) Corrigir eletrólitos: manter K+ > 4,0 mEq/L e Mg2+ > 2,0 mg/dL.
🔍O que monitorar
Nível sérico de tacrolimus (vale) a cada 2-3 dias inicialmente, depois semanalmente. Creatinina sérica, clearance de creatinina, débito urinário. ECG com QTc basal e após 48-72h, depois semanalmente se QTc normal. Eletrólitos (K+, Mg2+, Ca2+) a cada 2-3 dias. Glicemia. Sinais de neurotoxicidade.
↺Alternativas
Substituir itraconazol por antifúngico não inibidor de CYP3A4/P-gp, como equinocandinas (caspofungina, micafungina) ou anfotericina B lipossomal. Se azólico for necessário, considerar fluconazol (inibidor mais fraco) com ajuste rigoroso do tacrolimus.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Estudos de caso (p.ex., Capone et al., 1999); CredibleMeds QT Drug List 2024
Perguntas Frequentes
Pode tomar Itraconazol com Tacrolimus?
A combinação de Itraconazol com Tacrolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo das concentrações de tacrolimus, resultando em nefrotoxicidade aguda (elevação de creatinina), neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões), hipercalemia, hiperglicemia e prolongamento do intervalo QTc. O risco de torsades de pointes é aumentado, especialmente na presença de outros fatores de risco (distúrbios eletrolíticos, bradicardia). Evitar a associação. Se indispensável: 1) Reduzir a dose de tacrolimus em 50-75% no início do itraconazol. 2) Monitorar nível sérico de tacrolimus (vale) após 2-3 dias e ajustar para alvo (geralmente 5-15 ng/mL). 3) A dose de manutenção pode ser tão baixa quanto 1/5 da dose usual. 4) Realizar ECG basal e após 48-72h do início. 5) Corrigir eletrólitos: manter K+ > 4,0 mEq/L e Mg2+ > 2,0 mg/dL.
Itraconazol e Tacrolimus interagem?
Sim, Itraconazol e Tacrolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve itraconazol é um inibidor potente do cyp3a4 (ic50 ~0.001-0.01 μm) e da p-gp. o tacrolimus é metabolizado quase exclusivamente pelo cyp3a4 no fígado e intestino (>90%), e é substrato da p-gp, que afeta sua absorção e distribuição. a inibição dupla leva a um aumento dramático na biodisponibilidade oral (redução do efeito de primeira passagem) e diminuição do clearance. estudos de interação mostram aumento da auc do tacrolimus em 3 a 10 vezes, com elevação rápida dos níveis séricos. o efeito é observado em 24-48 horas.. A conduta recomendada é: evitar a associação. se indispensável: 1) reduzir a dose de tacrolimus em 50-75% no início do itraconazol. 2) monitorar nível sérico de tacrolimus (vale) após 2-3 dias e ajustar para alvo (geralmente 5-15 ng/ml). 3) a dose de manutenção pode ser tão baixa quanto 1/5 da dose usual. 4) realizar ecg basal e após 48-72h do início. 5) corrigir eletrólitos: manter k+ > 4,0 meq/l e mg2+ > 2,0 mg/dl..
Qual o risco de Itraconazol com Tacrolimus?
O risco da associação Itraconazol + Tacrolimus é classificado como GRAVE. Aumento significativo das concentrações de tacrolimus, resultando em nefrotoxicidade aguda (elevação de creatinina), neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões), hipercalemia, hiperglicemia e prolongamento do intervalo QTc. O risco de torsades de pointes é aumentado, especialmente na presença de outros fatores de risco (distúrbios eletrolíticos, bradicardia). Monitorar: nível sérico de tacrolimus (vale) a cada 2-3 dias inicialmente, depois semanalmente. creatinina sérica, clearance de creatinina, débito urinário. ecg com qtc basal e após 48-72h, depois semanalmente se qtc normal. eletrólitos (k+, mg2+, ca2+) a cada 2-3 dias. glicemia. sinais de neurotoxicidade..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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