Itraconazol + Sirolimus
⚠O que acontece
Aumento dos níveis séricos de sirolimus, levando a toxicidade hematológica (leucopenia, trombocitopenia, anemia), hiperlipidemia, mucosite, pneumonite intersticial e nefrotoxicidade (embora menos comum que com tacrolimus). O índice terapêutico é estreito, e níveis elevados aumentam o risco de infecções oportunistas e linfomas.
⚙Mecanismo
Itraconazol inibe potentemente o CYP3A4 (IC50 ~0.001-0.01 μM) e a P-gp. O sirolimus é primariamente metabolizado pelo CYP3A4 (>90%) e é substrato da P-gp, que limita sua absorção oral e facilita sua eliminação. A coadministração resulta em aumento substancial da exposição ao sirolimus. Estudos farmacocinéticos mostram aumento da AUC em 5 a 11 vezes e da Cmax em 3 a 4 vezes. A meia-vida longa do sirolimus (60h) faz com que o acúmulo seja progressivo e o efeito máximo demore dias.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação. Se inevitável: 1) Reduzir a dose de sirolimus em 50-75% no início do itraconazol. 2) Monitorar nível sérico de sirolimus (vale) após 3-5 dias e ajustar para alvo (geralmente 4-12 ng/mL). 3) Considerar que a dose de manutenção pode ser 1/5 a 1/10 da dose usual. 4) Na descontinuação do itraconazol, aumentar o sirolimus gradualmente com monitoramento.
🔍O que monitorar
Nível sérico de sirolimus (vale) a cada 3-5 dias inicialmente, depois semanalmente até estabilização. Hemograma completo com plaquetas basal e semanalmente. Perfil lipídico (colesterol, triglicerídeos) basal e mensal. Função renal (creatinina, proteinúria). Sinais de pneumonite (tosse, dispneia).
↺Alternativas
Substituir itraconazol por antifúngico não inibidor de CYP3A4/P-gp, como equinocandinas ou anfotericina B. Se azólico for necessário, fluconazol pode ser usado com ajuste menos drástico, mas ainda requer monitoramento.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Estudos farmacocinéticos (p.ex., Floren et al., 1999); Bula do sirolimus
Perguntas Frequentes
Pode tomar Itraconazol com Sirolimus?
A combinação de Itraconazol com Sirolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento dos níveis séricos de sirolimus, levando a toxicidade hematológica (leucopenia, trombocitopenia, anemia), hiperlipidemia, mucosite, pneumonite intersticial e nefrotoxicidade (embora menos comum que com tacrolimus). O índice terapêutico é estreito, e níveis elevados aumentam o risco de infecções oportunistas e linfomas. Evitar a associação. Se inevitável: 1) Reduzir a dose de sirolimus em 50-75% no início do itraconazol. 2) Monitorar nível sérico de sirolimus (vale) após 3-5 dias e ajustar para alvo (geralmente 4-12 ng/mL). 3) Considerar que a dose de manutenção pode ser 1/5 a 1/10 da dose usual. 4) Na descontinuação do itraconazol, aumentar o sirolimus gradualmente com monitoramento.
Itraconazol e Sirolimus interagem?
Sim, Itraconazol e Sirolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve itraconazol inibe potentemente o cyp3a4 (ic50 ~0.001-0.01 μm) e a p-gp. o sirolimus é primariamente metabolizado pelo cyp3a4 (>90%) e é substrato da p-gp, que limita sua absorção oral e facilita sua eliminação. a coadministração resulta em aumento substancial da exposição ao sirolimus. estudos farmacocinéticos mostram aumento da auc em 5 a 11 vezes e da cmax em 3 a 4 vezes. a meia-vida longa do sirolimus (60h) faz com que o acúmulo seja progressivo e o efeito máximo demore dias.. A conduta recomendada é: evitar a associação. se inevitável: 1) reduzir a dose de sirolimus em 50-75% no início do itraconazol. 2) monitorar nível sérico de sirolimus (vale) após 3-5 dias e ajustar para alvo (geralmente 4-12 ng/ml). 3) considerar que a dose de manutenção pode ser 1/5 a 1/10 da dose usual. 4) na descontinuação do itraconazol, aumentar o sirolimus gradualmente com monitoramento..
Qual o risco de Itraconazol com Sirolimus?
O risco da associação Itraconazol + Sirolimus é classificado como GRAVE. Aumento dos níveis séricos de sirolimus, levando a toxicidade hematológica (leucopenia, trombocitopenia, anemia), hiperlipidemia, mucosite, pneumonite intersticial e nefrotoxicidade (embora menos comum que com tacrolimus). O índice terapêutico é estreito, e níveis elevados aumentam o risco de infecções oportunistas e linfomas. Monitorar: nível sérico de sirolimus (vale) a cada 3-5 dias inicialmente, depois semanalmente até estabilização. hemograma completo com plaquetas basal e semanalmente. perfil lipídico (colesterol, triglicerídeos) basal e mensal. função renal (creatinina, proteinúria). sinais de pneumonite (tosse, dispneia)..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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