Itraconazol + Rifabutina
⚠O que acontece
Aumento significativo nos níveis plasmáticos de Rifabutina e seu metabólito ativo, elevando o risco de toxicidade dose-dependente: uveíte (até 30% dos casos com doses elevadas), hepatotoxicidade (elevação de transaminases >3x LSN), neutropenia (contagem de neutrófilos <1000/mm³), artralgia e hiperpigmentação cutânea. O risco de uveíte é particularmente relevante quando a dose de Rifabutina excede 300 mg/dia.
⚙Mecanismo
Itraconazol é um potente inibidor do CYP3A4 (IC50 ~0.001-0.01 µM), principal via de metabolismo da Rifabutina (>80% metabolizada por CYP3A4 a metabólitos ativos). A inibição reduz o clearance da Rifabutina, aumentando sua AUC em 2-3 vezes e Cmax em 1.5-2 vezes. A Rifabutina também é substrato da P-gp, mas a contribuição é menor. O metabólito ativo 25-O-desacetil-rifabutina também se acumula.
📋Conduta Clinica
Reduzir dose de Rifabutina em 50-75% (ex: de 300 mg/dia para 150 mg/dia ou 150 mg 3x/semana). Se a combinação for prolongada, considerar monitoramento terapêutico de fármaco (TDM) para Rifabutina (faixa terapêutica: 0.3-0.9 µg/mL). Evitar associação se paciente tiver história de uveíte ou hepatopatia prévia. Não é necessário ajuste de Itraconazol, mas monitorar níveis de Itraconazol se houver suspeita de falha terapêutica (Rifabutina é indutor fraco de CYP3A4, mas o efeito líquido é dominado pela inibição).
🔍O que monitorar
Sinais/sintomas de uveíte (dor ocular, fotofobia, visão turva) a cada consulta; TGO/TGP, bilirrubinas e hemograma completo a cada 2-4 semanas inicialmente, depois mensal; nível sérico de Rifabutina se disponível; resposta clínica à terapia antifúngica.
↺Alternativas
Substituir Itraconazol por antifúngico que não iniba CYP3A4 (ex: anfotericina B, equinocandinas) ou substituir Rifabutina por Rifampicina? (Rifampicina é indutor potente, reduziria níveis de Itraconazol, não recomendado). Melhor: usar azitromicina ou claritromicina se a Rifabutina for para profilaxia de MAC, mas claritromicina também interage com Itraconazol via CYP3A4 e QT. Avaliar risco-benefício.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; FDA Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers; UpToDate 2024
Perguntas Frequentes
Pode tomar Itraconazol com Rifabutina?
A combinação de Itraconazol com Rifabutina apresenta interação de gravidade moderada. Aumento significativo nos níveis plasmáticos de Rifabutina e seu metabólito ativo, elevando o risco de toxicidade dose-dependente: uveíte (até 30% dos casos com doses elevadas), hepatotoxicidade (elevação de transaminases >3x LSN), neutropenia (contagem de neutrófilos <1000/mm³), artralgia e hiperpigmentação cutânea. O risco de uveíte é particularmente relevante quando a dose de Rifabutina excede 300 mg/dia. Reduzir dose de Rifabutina em 50-75% (ex: de 300 mg/dia para 150 mg/dia ou 150 mg 3x/semana). Se a combinação for prolongada, considerar monitoramento terapêutico de fármaco (TDM) para Rifabutina (faixa terapêutica: 0.3-0.9 µg/mL). Evitar associação se paciente tiver história de uveíte ou hepatopatia prévia. Não é necessário ajuste de Itraconazol, mas monitorar níveis de Itraconazol se houver suspeita de falha terapêutica (Rifabutina é indutor fraco de CYP3A4, mas o efeito líquido é dominado pela inibição).
Itraconazol e Rifabutina interagem?
Sim, Itraconazol e Rifabutina possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve itraconazol é um potente inibidor do cyp3a4 (ic50 ~0.001-0.01 µm), principal via de metabolismo da rifabutina (>80% metabolizada por cyp3a4 a metabólitos ativos). a inibição reduz o clearance da rifabutina, aumentando sua auc em 2-3 vezes e cmax em 1.5-2 vezes. a rifabutina também é substrato da p-gp, mas a contribuição é menor. o metabólito ativo 25-o-desacetil-rifabutina também se acumula.. A conduta recomendada é: reduzir dose de rifabutina em 50-75% (ex: de 300 mg/dia para 150 mg/dia ou 150 mg 3x/semana). se a combinação for prolongada, considerar monitoramento terapêutico de fármaco (tdm) para rifabutina (faixa terapêutica: 0.3-0.9 µg/ml). evitar associação se paciente tiver história de uveíte ou hepatopatia prévia. não é necessário ajuste de itraconazol, mas monitorar níveis de itraconazol se houver suspeita de falha terapêutica (rifabutina é indutor fraco de cyp3a4, mas o efeito líquido é dominado pela inibição)..
Qual o risco de Itraconazol com Rifabutina?
O risco da associação Itraconazol + Rifabutina é classificado como MODERADA. Aumento significativo nos níveis plasmáticos de Rifabutina e seu metabólito ativo, elevando o risco de toxicidade dose-dependente: uveíte (até 30% dos casos com doses elevadas), hepatotoxicidade (elevação de transaminases >3x LSN), neutropenia (contagem de neutrófilos <1000/mm³), artralgia e hiperpigmentação cutânea. O risco de uveíte é particularmente relevante quando a dose de Rifabutina excede 300 mg/dia. Monitorar: sinais/sintomas de uveíte (dor ocular, fotofobia, visão turva) a cada consulta; tgo/tgp, bilirrubinas e hemograma completo a cada 2-4 semanas inicialmente, depois mensal; nível sérico de rifabutina se disponível; resposta clínica à terapia antifúngica..
Interações Relacionadas
Rifabutina é indutora potente de CYP3A4 (principal via de metabolização da amiodarona). Redução estimada de 40-60% nos níveis de amiodarona.
Claritromicina inibe fortemente CYP3A4 aumentando níveis de amiodarona + bloqueio aditivo hERG.
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~10-15 µM), principal via de metabolização da Eritromicina (substrato sensível da CYP3A4). A coadministração pode aumentar a AUC da Eritromicina em 2-4 vezes, elevando significativamente o risco de cardiotoxicidade.
Verapamil inibe CYP3A4 (Ki ~2-5 µM), principal via de metabolização da Rifabutina (contribuição CYP3A4 ~80%). Estudos mostram aumento da AUC da Rifabutina em 50-100% com inibidores moderados de CYP3A4. Rifabutina é indutor fraco de CYP3A4, podendo reduzir níveis de Verapamil em 20-30% com uso crônico (>2 semanas).
Atualizado em junho/2026
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