Itraconazol + Everolimus
⚠O que acontece
Aumento dos níveis de everolimus, resultando em toxicidade hematológica (leucopenia, trombocitopenia), mucosite, hiperglicemia, hiperlipidemia, pneumonite não infecciosa e nefrotoxicidade. Em pacientes oncológicos, níveis elevados podem exacerbar fadiga e erupções cutâneas. O risco de infecções oportunistas também aumenta.
⚙Mecanismo
Itraconazol é um inibidor potente do CYP3A4 (IC50 ~0.001-0.01 μM) e da P-gp. O everolimus é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 (>80%) e é substrato da P-gp, que influencia sua absorção e distribuição. A inibição dupla causa aumento significativo da exposição. Estudos farmacocinéticos mostram aumento da AUC do everolimus em 3 a 15 vezes, com elevação rápida das concentrações. O efeito é dependente da dose e via de administração.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação. Se indispensável: 1) Reduzir a dose de everolimus em 50-75% no início do itraconazol. 2) Monitorar nível sérico de everolimus (vale) após 2-4 dias e ajustar para alvo (geralmente 3-8 ng/mL para transplante, 5-15 ng/mL para oncologia). 3) A dose de manutenção pode ser 1/5 a 1/10 da dose usual. 4) Na descontinuação do itraconazol, aumentar everolimus gradualmente.
🔍O que monitorar
Nível sérico de everolimus (vale) a cada 2-4 dias inicialmente, depois semanalmente. Hemograma completo com plaquetas basal e semanalmente. Glicemia de jejum e perfil lipídico basal e mensal. Função renal (creatinina, proteinúria). Sinais de pneumonite (tosse, dispneia, infiltrados radiológicos).
↺Alternativas
Substituir itraconazol por antifúngico não inibidor de CYP3A4/P-gp, como equinocandinas ou anfotericina B. Se azólico for necessário, fluconazol pode ser usado com ajuste menos drástico, mas ainda requer monitoramento.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Estudos farmacocinéticos (p.ex., Kovarik et al., 2005); Bula do everolimus
Perguntas Frequentes
Pode tomar Itraconazol com Everolimus?
A combinação de Itraconazol com Everolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento dos níveis de everolimus, resultando em toxicidade hematológica (leucopenia, trombocitopenia), mucosite, hiperglicemia, hiperlipidemia, pneumonite não infecciosa e nefrotoxicidade. Em pacientes oncológicos, níveis elevados podem exacerbar fadiga e erupções cutâneas. O risco de infecções oportunistas também aumenta. Evitar a associação. Se indispensável: 1) Reduzir a dose de everolimus em 50-75% no início do itraconazol. 2) Monitorar nível sérico de everolimus (vale) após 2-4 dias e ajustar para alvo (geralmente 3-8 ng/mL para transplante, 5-15 ng/mL para oncologia). 3) A dose de manutenção pode ser 1/5 a 1/10 da dose usual. 4) Na descontinuação do itraconazol, aumentar everolimus gradualmente.
Itraconazol e Everolimus interagem?
Sim, Itraconazol e Everolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve itraconazol é um inibidor potente do cyp3a4 (ic50 ~0.001-0.01 μm) e da p-gp. o everolimus é metabolizado principalmente pelo cyp3a4 (>80%) e é substrato da p-gp, que influencia sua absorção e distribuição. a inibição dupla causa aumento significativo da exposição. estudos farmacocinéticos mostram aumento da auc do everolimus em 3 a 15 vezes, com elevação rápida das concentrações. o efeito é dependente da dose e via de administração.. A conduta recomendada é: evitar a associação. se indispensável: 1) reduzir a dose de everolimus em 50-75% no início do itraconazol. 2) monitorar nível sérico de everolimus (vale) após 2-4 dias e ajustar para alvo (geralmente 3-8 ng/ml para transplante, 5-15 ng/ml para oncologia). 3) a dose de manutenção pode ser 1/5 a 1/10 da dose usual. 4) na descontinuação do itraconazol, aumentar everolimus gradualmente..
Qual o risco de Itraconazol com Everolimus?
O risco da associação Itraconazol + Everolimus é classificado como GRAVE. Aumento dos níveis de everolimus, resultando em toxicidade hematológica (leucopenia, trombocitopenia), mucosite, hiperglicemia, hiperlipidemia, pneumonite não infecciosa e nefrotoxicidade. Em pacientes oncológicos, níveis elevados podem exacerbar fadiga e erupções cutâneas. O risco de infecções oportunistas também aumenta. Monitorar: nível sérico de everolimus (vale) a cada 2-4 dias inicialmente, depois semanalmente. hemograma completo com plaquetas basal e semanalmente. glicemia de jejum e perfil lipídico basal e mensal. função renal (creatinina, proteinúria). sinais de pneumonite (tosse, dispneia, infiltrados radiológicos)..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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