Itraconazol + Ciclosporina
⚠O que acontece
Aumento significativo das concentrações séricas de ciclosporina, elevando o risco de nefrotoxicidade aguda e crônica, hipertensão, neurotoxicidade (tremor, convulsões) e hiperplasia gengival. O índice terapêutico estreito da ciclosporina torna esta interação potencialmente fatal.
⚙Mecanismo
Itraconazol é um potente inibidor do CYP3A4 (IC50 ~0.001-0.01 μM) e também inibe a glicoproteína-P (P-gp) intestinal e hepática. A ciclosporina é extensamente metabolizada pelo CYP3A4 (principal via, >70%) e é substrato da P-gp, que limita sua absorção e facilita sua excreção biliar/renal. A coadministração resulta em aumento significativo da biodisponibilidade oral e redução do clearance sistêmico da ciclosporina. Estudos farmacocinéticos mostram aumento da AUC da ciclosporina em 2 a 5 vezes, com elevação proporcional das concentrações séricas. O efeito é rápido (24-48h) e sustentado.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for inevitável: 1) Reduzir a dose de ciclosporina empiricamente em 50-75% no início do itraconazol. 2) Monitorar o nível sérico de ciclosporina (vale) após 2-3 dias e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico (geralmente 100-400 ng/mL, dependendo da indicação). 3) A dose de ciclosporina pode precisar ser reduzida para 1/5 da dose original. 4) Na descontinuação do itraconazol, aumentar gradualmente a ciclosporina com monitoramento para evitar rejeição.
🔍O que monitorar
Nível sérico de ciclosporina (vale) a cada 2-3 dias no início e após ajustes, depois semanalmente até estabilização. Creatinina sérica e clearance de creatinina basal e a cada semana no primeiro mês. Pressão arterial regularmente. Sinais de neurotoxicidade (tremor, confusão).
↺Alternativas
Substituir itraconazol por antifúngico sem inibição potente de CYP3A4/P-gp, como terbinafina (para dermatófitos) ou equinocandinas (para candidíase/aspergilose invasiva). Se necessário um azólico, fluconazol tem menor efeito inibitório, mas ainda requer ajuste da ciclosporina.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Estudos farmacocinéticos (p.ex., Kramer et al., 1990); FDA Drug Safety Communication
Perguntas Frequentes
Pode tomar Itraconazol com Ciclosporina?
A combinação de Itraconazol com Ciclosporina apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo das concentrações séricas de ciclosporina, elevando o risco de nefrotoxicidade aguda e crônica, hipertensão, neurotoxicidade (tremor, convulsões) e hiperplasia gengival. O índice terapêutico estreito da ciclosporina torna esta interação potencialmente fatal. Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for inevitável: 1) Reduzir a dose de ciclosporina empiricamente em 50-75% no início do itraconazol. 2) Monitorar o nível sérico de ciclosporina (vale) após 2-3 dias e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico (geralmente 100-400 ng/mL, dependendo da indicação). 3) A dose de ciclosporina pode precisar ser reduzida para 1/5 da dose original. 4) Na descontinuação do itraconazol, aumentar gradualmente a ciclosporina com monitoramento para evitar rejeição.
Itraconazol e Ciclosporina interagem?
Sim, Itraconazol e Ciclosporina possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve itraconazol é um potente inibidor do cyp3a4 (ic50 ~0.001-0.01 μm) e também inibe a glicoproteína-p (p-gp) intestinal e hepática. a ciclosporina é extensamente metabolizada pelo cyp3a4 (principal via, >70%) e é substrato da p-gp, que limita sua absorção e facilita sua excreção biliar/renal. a coadministração resulta em aumento significativo da biodisponibilidade oral e redução do clearance sistêmico da ciclosporina. estudos farmacocinéticos mostram aumento da auc da ciclosporina em 2 a 5 vezes, com elevação proporcional das concentrações séricas. o efeito é rápido (24-48h) e sustentado.. A conduta recomendada é: evitar a associação sempre que possível. se o uso concomitante for inevitável: 1) reduzir a dose de ciclosporina empiricamente em 50-75% no início do itraconazol. 2) monitorar o nível sérico de ciclosporina (vale) após 2-3 dias e ajustar a dose para manter o alvo terapêutico (geralmente 100-400 ng/ml, dependendo da indicação). 3) a dose de ciclosporina pode precisar ser reduzida para 1/5 da dose original. 4) na descontinuação do itraconazol, aumentar gradualmente a ciclosporina com monitoramento para evitar rejeição..
Qual o risco de Itraconazol com Ciclosporina?
O risco da associação Itraconazol + Ciclosporina é classificado como GRAVE. Aumento significativo das concentrações séricas de ciclosporina, elevando o risco de nefrotoxicidade aguda e crônica, hipertensão, neurotoxicidade (tremor, convulsões) e hiperplasia gengival. O índice terapêutico estreito da ciclosporina torna esta interação potencialmente fatal. Monitorar: nível sérico de ciclosporina (vale) a cada 2-3 dias no início e após ajustes, depois semanalmente até estabilização. creatinina sérica e clearance de creatinina basal e a cada semana no primeiro mês. pressão arterial regularmente. sinais de neurotoxicidade (tremor, confusão)..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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