Fluconazol + Tacrolimus
⚠O que acontece
Aumento nos níveis de tacrolimus, com risco de nefrotoxicidade (vasoconstrição renal, necrose tubular aguda), neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões), hipercalemia, hipomagnesemia, e prolongamento do intervalo QTc (efeito aditivo com fluconazol). Risco de rejeição se dose for reduzida excessivamente.
⚙Mecanismo
Tacrolimus é metabolizado quase exclusivamente por CYP3A4 (>95%) no fígado e intestino, e é substrato da P-gp. Fluconazol inibe CYP3A4 moderadamente (IC50 ~10-15 μM) e P-gp, resultando em aumento significativo da biodisponibilidade oral e redução do clearance. Estudos mostram aumento de 2-5x na AUC e Cmax do tacrolimus com fluconazol 200-400 mg/dia. A interação é mais pronunciada em transplantados renais vs. hepáticos (devido à contribuição do metabolismo intestinal).
📋Conduta Clinica
Evitar associação. Se indispensável: reduzir dose de tacrolimus em 50-70% no início do fluconazol (dose inicial 0.05-0.1 mg/kg/dia dividida em 2 tomadas). Monitorar nível sérico (alvo: 5-15 ng/mL para maioria das indicações). Após descontinuação do fluconazol, aumentar tacrolimus gradualmente ao longo de 1-2 semanas.
🔍O que monitorar
Nível sérico de tacrolimus (vale) a cada 2-3 dias até estabilização, depois semanalmente. Creatinina sérica, clearance de creatinina, eletrólitos (K+, Mg2+) basal e a cada semana. ECG com QTc basal e se sintomas cardíacos. Sinais de neurotoxicidade.
↺Alternativas
Substituir fluconazol por equinocandinas (caspofungina, micafungina) ou anfotericina B lipossomal. Se azólico for necessário, isavuconazol pode ter menor interação (dados limitados). Voriconazol e posaconazol são inibidores potentes de CYP3A4 e contraindicados com tacrolimus.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Estudo: Manez et al. Transplantation 1994 (aumento de 5x nos níveis de tacrolimus com fluconazol 200 mg/dia)
Perguntas Frequentes
Pode tomar Fluconazol com Tacrolimus?
A combinação de Fluconazol com Tacrolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento nos níveis de tacrolimus, com risco de nefrotoxicidade (vasoconstrição renal, necrose tubular aguda), neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões), hipercalemia, hipomagnesemia, e prolongamento do intervalo QTc (efeito aditivo com fluconazol). Risco de rejeição se dose for reduzida excessivamente. Evitar associação. Se indispensável: reduzir dose de tacrolimus em 50-70% no início do fluconazol (dose inicial 0.05-0.1 mg/kg/dia dividida em 2 tomadas). Monitorar nível sérico (alvo: 5-15 ng/mL para maioria das indicações). Após descontinuação do fluconazol, aumentar tacrolimus gradualmente ao longo de 1-2 semanas.
Fluconazol e Tacrolimus interagem?
Sim, Fluconazol e Tacrolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve tacrolimus é metabolizado quase exclusivamente por cyp3a4 (>95%) no fígado e intestino, e é substrato da p-gp. fluconazol inibe cyp3a4 moderadamente (ic50 ~10-15 μm) e p-gp, resultando em aumento significativo da biodisponibilidade oral e redução do clearance. estudos mostram aumento de 2-5x na auc e cmax do tacrolimus com fluconazol 200-400 mg/dia. a interação é mais pronunciada em transplantados renais vs. hepáticos (devido à contribuição do metabolismo intestinal).. A conduta recomendada é: evitar associação. se indispensável: reduzir dose de tacrolimus em 50-70% no início do fluconazol (dose inicial 0.05-0.1 mg/kg/dia dividida em 2 tomadas). monitorar nível sérico (alvo: 5-15 ng/ml para maioria das indicações). após descontinuação do fluconazol, aumentar tacrolimus gradualmente ao longo de 1-2 semanas..
Qual o risco de Fluconazol com Tacrolimus?
O risco da associação Fluconazol + Tacrolimus é classificado como GRAVE. Aumento nos níveis de tacrolimus, com risco de nefrotoxicidade (vasoconstrição renal, necrose tubular aguda), neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões), hipercalemia, hipomagnesemia, e prolongamento do intervalo QTc (efeito aditivo com fluconazol). Risco de rejeição se dose for reduzida excessivamente. Monitorar: nível sérico de tacrolimus (vale) a cada 2-3 dias até estabilização, depois semanalmente. creatinina sérica, clearance de creatinina, eletrólitos (k+, mg2+) basal e a cada semana. ecg com qtc basal e se sintomas cardíacos. sinais de neurotoxicidade..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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