Fenitoína + Everolimus
⚠O que acontece
Redução drástica dos níveis sanguíneos de everolimus, levando à perda de imunossupressão com risco de rejeição aguda de transplante ou perda de eficácia antineoplásica. A relevância clínica é crítica devido ao índice terapêutico estreito e às graves consequências da falha terapêutica. Relatos de caso documentam necessidade de aumento de dose de 2-5x ou falha do enxerto/progressão tumoral.
⚙Mecanismo
A fenitoína é um potente indutor do CYP3A4 e da glicoproteína-P (P-gp), ambas críticas para a metabolização e transporte do everolimus (>90% metabolizado por CYP3A4, Km ~1-3 μM). A indução enzimática aumenta a depuração do everolimus em 50-100%, reduzindo sua AUC em 40-70% e a meia-vida de 30-40 horas para 15-20 horas. O efeito indutor máximo ocorre após 1-2 semanas. A indução da P-gp no intestino também reduz a absorção oral.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação sempre que possível. Se inevitável: 1) Aumentar a dose de everolimus em 2-5 vezes, com ajuste guiado por monitoramento terapêutico de fármaco (TDM) para manter concentração alvo (ex: C0 3-8 ng/mL para transplante, 5-15 ng/mL para oncologia); 2) Considerar substituir a fenitoína por anticonvulsivante não indutor (ex: levetiracetam, lamotrigina, ácido valproico) ou o everolimus por imunossupressor/antineoplásico não metabolizado por CYP3A4 (ex: micofenolato, azatioprina, inibidores de mTOR não disponíveis). 3) Na descontinuação da fenitoína, reduzir a dose de everolimus progressivamente (25-50% a cada 2-3 dias) sob TDM para evitar toxicidade (mielossupressão, pneumonite, estomatite, hiperglicemia).
🔍O que monitorar
Monitorar níveis séricos de everolimus (C0) a cada 2-3 dias durante o ajuste de dose e semanalmente após estabilização. Hemograma completo (atenção para plaquetas e leucócitos), função renal, glicemia, perfil lipídico e função pulmonar (sintomas respiratórios) a cada consulta. Sinais clínicos de rejeição ou toxicidade.
↺Alternativas
Alternativas à fenitoína: levetiracetam, lamotrigina, ácido valproico (monitorar função hepática). Alternativas ao everolimus: sirolimus (também substrato CYP3A4), micofenolato de mofetila, azatioprina, ciclosporina/tacrolimus (também substratos CYP3A4).
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; UpToDate 2024; Baxter K, Stockley's Drug Interactions. 12th ed. London: Pharmaceutical Press; 2019.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Fenitoína com Everolimus?
A combinação de Fenitoína com Everolimus apresenta interação de gravidade grave. Redução drástica dos níveis sanguíneos de everolimus, levando à perda de imunossupressão com risco de rejeição aguda de transplante ou perda de eficácia antineoplásica. A relevância clínica é crítica devido ao índice terapêutico estreito e às graves consequências da falha terapêutica. Relatos de caso documentam necessidade de aumento de dose de 2-5x ou falha do enxerto/progressão tumoral. Evitar a associação sempre que possível. Se inevitável: 1) Aumentar a dose de everolimus em 2-5 vezes, com ajuste guiado por monitoramento terapêutico de fármaco (TDM) para manter concentração alvo (ex: C0 3-8 ng/mL para transplante, 5-15 ng/mL para oncologia); 2) Considerar substituir a fenitoína por anticonvulsivante não indutor (ex: levetiracetam, lamotrigina, ácido valproico) ou o everolimus por imunossupressor/antineoplásico não metabolizado por CYP3A4 (ex: micofenolato, azatioprina, inibidores de mTOR não disponíveis). 3) Na descontinuação da fenitoína, reduzir a dose de everolimus progressivamente (25-50% a cada 2-3 dias) sob TDM para evitar toxicidade (mielossupressão, pneumonite, estomatite, hiperglicemia).
Fenitoína e Everolimus interagem?
Sim, Fenitoína e Everolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve a fenitoína é um potente indutor do cyp3a4 e da glicoproteína-p (p-gp), ambas críticas para a metabolização e transporte do everolimus (>90% metabolizado por cyp3a4, km ~1-3 μm). a indução enzimática aumenta a depuração do everolimus em 50-100%, reduzindo sua auc em 40-70% e a meia-vida de 30-40 horas para 15-20 horas. o efeito indutor máximo ocorre após 1-2 semanas. a indução da p-gp no intestino também reduz a absorção oral.. A conduta recomendada é: evitar a associação sempre que possível. se inevitável: 1) aumentar a dose de everolimus em 2-5 vezes, com ajuste guiado por monitoramento terapêutico de fármaco (tdm) para manter concentração alvo (ex: c0 3-8 ng/ml para transplante, 5-15 ng/ml para oncologia); 2) considerar substituir a fenitoína por anticonvulsivante não indutor (ex: levetiracetam, lamotrigina, ácido valproico) ou o everolimus por imunossupressor/antineoplásico não metabolizado por cyp3a4 (ex: micofenolato, azatioprina, inibidores de mtor não disponíveis). 3) na descontinuação da fenitoína, reduzir a dose de everolimus progressivamente (25-50% a cada 2-3 dias) sob tdm para evitar toxicidade (mielossupressão, pneumonite, estomatite, hiperglicemia)..
Qual o risco de Fenitoína com Everolimus?
O risco da associação Fenitoína + Everolimus é classificado como GRAVE. Redução drástica dos níveis sanguíneos de everolimus, levando à perda de imunossupressão com risco de rejeição aguda de transplante ou perda de eficácia antineoplásica. A relevância clínica é crítica devido ao índice terapêutico estreito e às graves consequências da falha terapêutica. Relatos de caso documentam necessidade de aumento de dose de 2-5x ou falha do enxerto/progressão tumoral. Monitorar: monitorar níveis séricos de everolimus (c0) a cada 2-3 dias durante o ajuste de dose e semanalmente após estabilização. hemograma completo (atenção para plaquetas e leucócitos), função renal, glicemia, perfil lipídico e função pulmonar (sintomas respiratórios) a cada consulta. sinais clínicos de rejeição ou toxicidade..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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