Diltiazem + Ciclosporina
⚠O que acontece
Idêntico à interação por CYP3A4: nefrotoxicidade (elevação de creatinina), hipertensão, neurotoxicidade. O componente P-gp é responsável por ~30% do aumento total da exposição, com impacto particular na absorção oral (pico mais alto e precoce).
⚙Mecanismo
Além da inibição do CYP3A4 (ver interação principal), diltiazem inibe a P-gp intestinal (IC50 ≈ 5-10 µM), reduzindo o efluxo de ciclosporina para o lúmen intestinal e aumentando sua absorção (F oral aumenta de 30% para 45-55%). A inibição da P-gp renal também reduz a secreção tubular ativa de ciclosporina, contribuindo para o aumento de 40-60% na exposição total. O efeito é sinérgico com a inibição do CYP3A4, resultando em aumento de 2-3x na AUC.
📋Conduta Clinica
Mesmo manejo da interação principal: reduzir ciclosporina em 40-50%, monitorar nível sérico em 48-72h, manter hidratação >2 L/dia. A contribuição da P-gp reforça a necessidade de dividir a dose diária de ciclosporina em 2 tomadas (8/8h ou 12/12h) para evitar picos tóxicos.
🔍O que monitorar
Além do monitoramento padrão (nível sérico, creatinina, PA), considerar perfil farmacocinético completo (C0, C2, AUC0-12h) na primeira semana se disponível, para avaliar impacto na absorção. Monitorar diarreia (pode reduzir absorção e mascarar interação).
↺Alternativas
Mesmas alternativas da interação principal: anti-hipertensivos sem efeito em P-gp (anlodipino tem efeito mínimo em P-gp em doses terapêuticas). Evitar verapamil (inibidor potente de P-gp e CYP3A4, interação ainda mais grave).
📚Referências
UCSF P-gp Table; Micromedex 2024; Drug Metab Dispos. 2019;47(10):1122-1131; AAPS J. 2020;22(3):62
Perguntas Frequentes
Pode tomar Diltiazem com Ciclosporina?
A combinação de Diltiazem com Ciclosporina apresenta interação de gravidade grave. Idêntico à interação por CYP3A4: nefrotoxicidade (elevação de creatinina), hipertensão, neurotoxicidade. O componente P-gp é responsável por ~30% do aumento total da exposição, com impacto particular na absorção oral (pico mais alto e precoce). Mesmo manejo da interação principal: reduzir ciclosporina em 40-50%, monitorar nível sérico em 48-72h, manter hidratação >2 L/dia. A contribuição da P-gp reforça a necessidade de dividir a dose diária de ciclosporina em 2 tomadas (8/8h ou 12/12h) para evitar picos tóxicos.
Diltiazem e Ciclosporina interagem?
Sim, Diltiazem e Ciclosporina possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve além da inibição do cyp3a4 (ver interação principal), diltiazem inibe a p-gp intestinal (ic50 ≈ 5-10 µm), reduzindo o efluxo de ciclosporina para o lúmen intestinal e aumentando sua absorção (f oral aumenta de 30% para 45-55%). a inibição da p-gp renal também reduz a secreção tubular ativa de ciclosporina, contribuindo para o aumento de 40-60% na exposição total. o efeito é sinérgico com a inibição do cyp3a4, resultando em aumento de 2-3x na auc.. A conduta recomendada é: mesmo manejo da interação principal: reduzir ciclosporina em 40-50%, monitorar nível sérico em 48-72h, manter hidratação >2 l/dia. a contribuição da p-gp reforça a necessidade de dividir a dose diária de ciclosporina em 2 tomadas (8/8h ou 12/12h) para evitar picos tóxicos..
Qual o risco de Diltiazem com Ciclosporina?
O risco da associação Diltiazem + Ciclosporina é classificado como GRAVE. Idêntico à interação por CYP3A4: nefrotoxicidade (elevação de creatinina), hipertensão, neurotoxicidade. O componente P-gp é responsável por ~30% do aumento total da exposição, com impacto particular na absorção oral (pico mais alto e precoce). Monitorar: além do monitoramento padrão (nível sérico, creatinina, pa), considerar perfil farmacocinético completo (c0, c2, auc0-12h) na primeira semana se disponível, para avaliar impacto na absorção. monitorar diarreia (pode reduzir absorção e mascarar interação)..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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