Diltiazem + Ciclosporina
⚠O que acontece
Aumento significativo e rápido (24-48h) nos níveis de ciclosporina, com risco de nefrotoxicidade aguda (elevação de creatinina >30% em 30-40% dos pacientes), hipertensão (aumento de PA diastólica em 5-10 mmHg), neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões) e hiperplasia gengival. Risco de rejeição se dose for reduzida excessivamente.
⚙Mecanismo
Diltiazem é inibidor potente do CYP3A4 (Ki ≈ 2 µM) e moderado da P-gp. Ciclosporina é substrato de ambos, com metabolismo quase exclusivo por CYP3A4 (>90%) e transporte por P-gp intestinal/hepática/renal. A inibição dupla reduz a depuração da ciclosporina em 40-60% e aumenta sua biodisponibilidade oral em 30-50%. Estudos farmacocinéticos mostram aumento de 2-3x na AUC e Cmax da ciclosporina com diltiazem 180-240 mg/dia. Índice terapêutico estreito (janela: 100-400 ng/mL).
📋Conduta Clinica
1) Se possível, evitar associação. 2) Se indispensável: reduzir dose de ciclosporina em 40-50% no início do diltiazem (ex.: de 300 mg/dia para 150-180 mg/dia divididos em 2 tomadas). 3) Medir nível sérico de ciclosporina (C0 ou C2) após 48-72h e ajustar para alvo terapêutico (100-400 ng/mL para C0). 4) Aumentar ingestão hídrica para >2 L/dia. 5) Manter creatinina <30% acima do basal.
🔍O que monitorar
Nível sérico de ciclosporina: basal, 48-72h após início do diltiazem, semanal no primeiro mês, quinzenal por 2 meses, mensal após estabilização; creatinina e TFG na mesma frequência; PA diária; magnésio sérico (ciclosporina causa hipomagnesemia); sinais neurológicos (tremor, confusão).
↺Alternativas
Substituir diltiazem por anti-hipertensivo sem efeito em CYP3A4/P-gp: enalapril, losartana, anlodipino (interação mínima com ciclosporina) ou clonidina. Se imunossupressor alternativo for considerado, tacrolimus tem perfil de interação semelhante e não oferece vantagem.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Transplantation. 2017;101(5S Suppl 2):S1-S56; Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(8):1247-1257
Perguntas Frequentes
Pode tomar Diltiazem com Ciclosporina?
A combinação de Diltiazem com Ciclosporina apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo e rápido (24-48h) nos níveis de ciclosporina, com risco de nefrotoxicidade aguda (elevação de creatinina >30% em 30-40% dos pacientes), hipertensão (aumento de PA diastólica em 5-10 mmHg), neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões) e hiperplasia gengival. Risco de rejeição se dose for reduzida excessivamente. 1) Se possível, evitar associação. 2) Se indispensável: reduzir dose de ciclosporina em 40-50% no início do diltiazem (ex.: de 300 mg/dia para 150-180 mg/dia divididos em 2 tomadas). 3) Medir nível sérico de ciclosporina (C0 ou C2) após 48-72h e ajustar para alvo terapêutico (100-400 ng/mL para C0). 4) Aumentar ingestão hídrica para >2 L/dia. 5) Manter creatinina <30% acima do basal.
Diltiazem e Ciclosporina interagem?
Sim, Diltiazem e Ciclosporina possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve diltiazem é inibidor potente do cyp3a4 (ki ≈ 2 µm) e moderado da p-gp. ciclosporina é substrato de ambos, com metabolismo quase exclusivo por cyp3a4 (>90%) e transporte por p-gp intestinal/hepática/renal. a inibição dupla reduz a depuração da ciclosporina em 40-60% e aumenta sua biodisponibilidade oral em 30-50%. estudos farmacocinéticos mostram aumento de 2-3x na auc e cmax da ciclosporina com diltiazem 180-240 mg/dia. índice terapêutico estreito (janela: 100-400 ng/ml).. A conduta recomendada é: 1) se possível, evitar associação. 2) se indispensável: reduzir dose de ciclosporina em 40-50% no início do diltiazem (ex.: de 300 mg/dia para 150-180 mg/dia divididos em 2 tomadas). 3) medir nível sérico de ciclosporina (c0 ou c2) após 48-72h e ajustar para alvo terapêutico (100-400 ng/ml para c0). 4) aumentar ingestão hídrica para >2 l/dia. 5) manter creatinina <30% acima do basal..
Qual o risco de Diltiazem com Ciclosporina?
O risco da associação Diltiazem + Ciclosporina é classificado como GRAVE. Aumento significativo e rápido (24-48h) nos níveis de ciclosporina, com risco de nefrotoxicidade aguda (elevação de creatinina >30% em 30-40% dos pacientes), hipertensão (aumento de PA diastólica em 5-10 mmHg), neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões) e hiperplasia gengival. Risco de rejeição se dose for reduzida excessivamente. Monitorar: nível sérico de ciclosporina: basal, 48-72h após início do diltiazem, semanal no primeiro mês, quinzenal por 2 meses, mensal após estabilização; creatinina e tfg na mesma frequência; pa diária; magnésio sérico (ciclosporina causa hipomagnesemia); sinais neurológicos (tremor, confusão)..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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