Ciclosporina + Sirolimus
⚠O que acontece
Aumento significativo dos níveis séricos de sirolimus, levando a toxicidade hematológica dose-limitante: leucopenia (nadir em 7-14 dias), trombocitopenia e anemia. Outros efeitos incluem hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, mucosite, pneumonite intersticial e proteinúria. O risco de síndrome de extravasamento capilar e microangiopatia trombótica também está aumentado.
⚙Mecanismo
A ciclosporina é um inibidor moderado a potente do CYP3A4 (IC50 ~ 1-2 μM) e da P-glicoproteína (P-gp). O sirolimus é extensamente metabolizado pelo CYP3A4 no fígado e intestino, e é substrato da P-gp, que limita sua absorção e promove efluxo. A coadministração resulta em inibição competitiva do metabolismo de primeira passagem e sistêmico do sirolimus, aumentando sua biodisponibilidade oral em até 2-3 vezes e reduzindo seu clearance em 30-50%. A magnitude do efeito é clinicamente significativa, com aumento da AUC do sirolimus em 2-4 vezes, elevando o risco de toxicidade.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação. Se indispensável (ex.: protocolo de transplante renal com ICN + inibidor de mTOR), administrar o sirolimus 4 horas após a ciclosporina para minimizar a interação no nível intestinal. Reduzir a dose de sirolimus em 50-75% e titular com base no TDM. Iniciar sirolimus com dose de ataque de 3-6 mg, seguida de manutenção de 1-2 mg/dia, ajustando para manter níveis séricos de 4-12 ng/mL (ensaio cromatográfico).
🔍O que monitorar
Nível sérico de sirolimus (vale, C0) a cada 3-5 dias após início ou ajuste de dose, com alvo de 4-12 ng/mL. Hemograma completo semanal no primeiro mês, depois quinzenal. Perfil lipídico mensal. Função renal (creatinina, proteinúria) a cada 2 semanas. Sinais clínicos de pneumonite (tosse, dispneia) e mucosite.
↺Alternativas
Substituir a ciclosporina por tacrolimus, que tem menor efeito inibitório sobre CYP3A4/P-gp, ou considerar everolimus como inibidor de mTOR alternativo, que também interage, mas pode ter perfil de toxicidade diferente. Outra opção é usar micofenolato em vez do inibidor de mTOR.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Zimmerman JJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2003;73(4):348-361; FDA Labeling for Rapamune (sirolimus).
Perguntas Frequentes
Pode tomar Ciclosporina com Sirolimus?
A combinação de Ciclosporina com Sirolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento significativo dos níveis séricos de sirolimus, levando a toxicidade hematológica dose-limitante: leucopenia (nadir em 7-14 dias), trombocitopenia e anemia. Outros efeitos incluem hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, mucosite, pneumonite intersticial e proteinúria. O risco de síndrome de extravasamento capilar e microangiopatia trombótica também está aumentado. Evitar a associação. Se indispensável (ex.: protocolo de transplante renal com ICN + inibidor de mTOR), administrar o sirolimus 4 horas após a ciclosporina para minimizar a interação no nível intestinal. Reduzir a dose de sirolimus em 50-75% e titular com base no TDM. Iniciar sirolimus com dose de ataque de 3-6 mg, seguida de manutenção de 1-2 mg/dia, ajustando para manter níveis séricos de 4-12 ng/mL (ensaio cromatográfico).
Ciclosporina e Sirolimus interagem?
Sim, Ciclosporina e Sirolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve a ciclosporina é um inibidor moderado a potente do cyp3a4 (ic50 ~ 1-2 μm) e da p-glicoproteína (p-gp). o sirolimus é extensamente metabolizado pelo cyp3a4 no fígado e intestino, e é substrato da p-gp, que limita sua absorção e promove efluxo. a coadministração resulta em inibição competitiva do metabolismo de primeira passagem e sistêmico do sirolimus, aumentando sua biodisponibilidade oral em até 2-3 vezes e reduzindo seu clearance em 30-50%. a magnitude do efeito é clinicamente significativa, com aumento da auc do sirolimus em 2-4 vezes, elevando o risco de toxicidade.. A conduta recomendada é: evitar a associação. se indispensável (ex.: protocolo de transplante renal com icn + inibidor de mtor), administrar o sirolimus 4 horas após a ciclosporina para minimizar a interação no nível intestinal. reduzir a dose de sirolimus em 50-75% e titular com base no tdm. iniciar sirolimus com dose de ataque de 3-6 mg, seguida de manutenção de 1-2 mg/dia, ajustando para manter níveis séricos de 4-12 ng/ml (ensaio cromatográfico)..
Qual o risco de Ciclosporina com Sirolimus?
O risco da associação Ciclosporina + Sirolimus é classificado como GRAVE. Aumento significativo dos níveis séricos de sirolimus, levando a toxicidade hematológica dose-limitante: leucopenia (nadir em 7-14 dias), trombocitopenia e anemia. Outros efeitos incluem hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, mucosite, pneumonite intersticial e proteinúria. O risco de síndrome de extravasamento capilar e microangiopatia trombótica também está aumentado. Monitorar: nível sérico de sirolimus (vale, c0) a cada 3-5 dias após início ou ajuste de dose, com alvo de 4-12 ng/ml. hemograma completo semanal no primeiro mês, depois quinzenal. perfil lipídico mensal. função renal (creatinina, proteinúria) a cada 2 semanas. sinais clínicos de pneumonite (tosse, dispneia) e mucosite..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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