Ciclosporina + Everolimus
⚠O que acontece
Aumento dos níveis séricos de everolimus, levando a toxicidade hematológica (leucopenia, trombocitopenia, anemia), hiperlipidemia, estomatite, pneumonite não infecciosa e proteinúria. O risco de eventos adversos graves, como infecções oportunistas e deiscência de ferida cirúrgica, também está aumentado.
⚙Mecanismo
A ciclosporina inibe o CYP3A4 (IC50 ~ 1-2 μM) e a P-glicoproteína (P-gp). O everolimus é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e é substrato da P-gp. A coadministração com ciclosporina aumenta a biodisponibilidade oral do everolimus em 2-3 vezes e reduz seu clearance em 50-70%, resultando em um aumento da AUC de 2-4 vezes. Estudos farmacocinéticos em transplantados renais mostraram que a concentração de everolimus é significativamente maior quando administrado concomitantemente com ciclosporina em comparação com a administração isolada.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação. Se necessária (ex.: protocolo de transplante), administrar everolimus 4 horas após a ciclosporina para reduzir a interação intestinal. Reduzir a dose de everolimus em 50-75% e titular com TDM. Dose inicial típica: 0,75 mg duas vezes ao dia, ajustando para manter níveis séricos de 3-8 ng/mL. A dose de ciclosporina também deve ser reduzida em 25-50% para minimizar nefrotoxicidade aditiva.
🔍O que monitorar
Nível sérico de everolimus (vale, C0) a cada 3-5 dias após início ou ajuste, com alvo de 3-8 ng/mL. Hemograma completo semanal no primeiro mês, depois quinzenal. Perfil lipídico mensal. Função renal (creatinina, proteinúria) a cada 2 semanas. Monitorar sinais de pneumonite (tosse, dispneia) e estomatite.
↺Alternativas
Substituir a ciclosporina por tacrolimus, que tem menor interação farmacocinética com everolimus, ou considerar sirolimus como inibidor de mTOR alternativo. Outra opção é usar micofenolato em vez do inibidor de mTOR.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Kovarik JM, et al. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(1):48-56; FDA Labeling for Zortress (everolimus).
Perguntas Frequentes
Pode tomar Ciclosporina com Everolimus?
A combinação de Ciclosporina com Everolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento dos níveis séricos de everolimus, levando a toxicidade hematológica (leucopenia, trombocitopenia, anemia), hiperlipidemia, estomatite, pneumonite não infecciosa e proteinúria. O risco de eventos adversos graves, como infecções oportunistas e deiscência de ferida cirúrgica, também está aumentado. Evitar a associação. Se necessária (ex.: protocolo de transplante), administrar everolimus 4 horas após a ciclosporina para reduzir a interação intestinal. Reduzir a dose de everolimus em 50-75% e titular com TDM. Dose inicial típica: 0,75 mg duas vezes ao dia, ajustando para manter níveis séricos de 3-8 ng/mL. A dose de ciclosporina também deve ser reduzida em 25-50% para minimizar nefrotoxicidade aditiva.
Ciclosporina e Everolimus interagem?
Sim, Ciclosporina e Everolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve a ciclosporina inibe o cyp3a4 (ic50 ~ 1-2 μm) e a p-glicoproteína (p-gp). o everolimus é metabolizado principalmente pelo cyp3a4 e é substrato da p-gp. a coadministração com ciclosporina aumenta a biodisponibilidade oral do everolimus em 2-3 vezes e reduz seu clearance em 50-70%, resultando em um aumento da auc de 2-4 vezes. estudos farmacocinéticos em transplantados renais mostraram que a concentração de everolimus é significativamente maior quando administrado concomitantemente com ciclosporina em comparação com a administração isolada.. A conduta recomendada é: evitar a associação. se necessária (ex.: protocolo de transplante), administrar everolimus 4 horas após a ciclosporina para reduzir a interação intestinal. reduzir a dose de everolimus em 50-75% e titular com tdm. dose inicial típica: 0,75 mg duas vezes ao dia, ajustando para manter níveis séricos de 3-8 ng/ml. a dose de ciclosporina também deve ser reduzida em 25-50% para minimizar nefrotoxicidade aditiva..
Qual o risco de Ciclosporina com Everolimus?
O risco da associação Ciclosporina + Everolimus é classificado como GRAVE. Aumento dos níveis séricos de everolimus, levando a toxicidade hematológica (leucopenia, trombocitopenia, anemia), hiperlipidemia, estomatite, pneumonite não infecciosa e proteinúria. O risco de eventos adversos graves, como infecções oportunistas e deiscência de ferida cirúrgica, também está aumentado. Monitorar: nível sérico de everolimus (vale, c0) a cada 3-5 dias após início ou ajuste, com alvo de 3-8 ng/ml. hemograma completo semanal no primeiro mês, depois quinzenal. perfil lipídico mensal. função renal (creatinina, proteinúria) a cada 2 semanas. monitorar sinais de pneumonite (tosse, dispneia) e estomatite..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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