Cetoconazol + Tacrolimus
⚠O que acontece
Aumento rápido e acentuado dos níveis séricos de tacrolimus, levando a nefrotoxicidade aguda, neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões), hipercalemia e prolongamento do intervalo QTc com risco de torsades de pointes.
⚙Mecanismo
Cetoconazol é um potente inibidor do CYP3A4 (IC50 ~0.02 μM), a principal via de metabolismo do tacrolimus (>90%). A inibição reduz significativamente o clearance do tacrolimus, podendo aumentar sua AUC em 5-20 vezes. O efeito é rápido (24-48h) e sustentado.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação. Se o uso concomitante for absolutamente necessário: reduzir a dose de tacrolimus em 75-90% (ex.: de 5 mg para 0,5-1 mg) e ajustar conforme monitoramento sérico. Iniciar o ajuste no primeiro dia de coadministração.
🔍O que monitorar
Dosar nível sérico de tacrolimus (vale) a cada 2-3 dias inicialmente, com alvo de 5-15 ng/mL. Monitorar função renal (creatinina, TFG), potássio, glicemia, ECG (QTc basal e após 48h) e sinais clínicos de toxicidade.
↺Alternativas
Substituir cetoconazol por fluconazol (inibidor mais fraco) ou, preferencialmente, por um antifúngico não azólico como anfotericina B ou equinocandinas, se a indicação clínica permitir.
📚Referências
Flockhart Drug Interactions Table; Micromedex 2024; Estudo clínico: Floren LC et al. Clin Pharmacol Ther. 1997;61(5):531-8.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Cetoconazol com Tacrolimus?
A combinação de Cetoconazol com Tacrolimus apresenta interação de gravidade grave. Aumento rápido e acentuado dos níveis séricos de tacrolimus, levando a nefrotoxicidade aguda, neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões), hipercalemia e prolongamento do intervalo QTc com risco de torsades de pointes. Evitar a associação. Se o uso concomitante for absolutamente necessário: reduzir a dose de tacrolimus em 75-90% (ex.: de 5 mg para 0,5-1 mg) e ajustar conforme monitoramento sérico. Iniciar o ajuste no primeiro dia de coadministração.
Cetoconazol e Tacrolimus interagem?
Sim, Cetoconazol e Tacrolimus possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve cetoconazol é um potente inibidor do cyp3a4 (ic50 ~0.02 μm), a principal via de metabolismo do tacrolimus (>90%). a inibição reduz significativamente o clearance do tacrolimus, podendo aumentar sua auc em 5-20 vezes. o efeito é rápido (24-48h) e sustentado.. A conduta recomendada é: evitar a associação. se o uso concomitante for absolutamente necessário: reduzir a dose de tacrolimus em 75-90% (ex.: de 5 mg para 0,5-1 mg) e ajustar conforme monitoramento sérico. iniciar o ajuste no primeiro dia de coadministração..
Qual o risco de Cetoconazol com Tacrolimus?
O risco da associação Cetoconazol + Tacrolimus é classificado como GRAVE. Aumento rápido e acentuado dos níveis séricos de tacrolimus, levando a nefrotoxicidade aguda, neurotoxicidade (tremor, cefaleia, convulsões), hipercalemia e prolongamento do intervalo QTc com risco de torsades de pointes. Monitorar: dosar nível sérico de tacrolimus (vale) a cada 2-3 dias inicialmente, com alvo de 5-15 ng/ml. monitorar função renal (creatinina, tfg), potássio, glicemia, ecg (qtc basal e após 48h) e sinais clínicos de toxicidade..
Interações Relacionadas
Amiodarona é inibidor moderado da CYP3A4 (Ki ~5 µM) e da P-glicoproteína (P-gp). A Ciclosporina é substrato de ambas, com metabolismo hepático >90% via CYP3A4 e transporte intestinal/renal via P-gp. A inibição dupla reduz a depuração em 50-70%, aumentando a AUC da ciclosporina em 2-4x. O índice terapêutico estreito (faixa alvo: 100-400 ng/mL) torna o risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade clinicamente significativo.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Ciclosporina. A P-gp é responsável por 30-40% da excreção biliar e renal da ciclosporina. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 50-80% e reduz a depuração sistêmica em 20-30%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, potencializando o risco de toxicidade.
Amiodarona inibe moderadamente a CYP3A4 (Ki ~5 µM), enzima responsável por >95% do metabolismo do Tacrolimus. A inibição reduz a depuração hepática em 60-80%, aumentando a AUC do tacrolimus em 3-5x. O tacrolimus tem índice terapêutico estreito (5-15 ng/mL) e é substrato de alta afinidade pela CYP3A4, tornando a interação clinicamente perigosa. Adicionalmente, ambos prolongam o intervalo QTc, com risco aditivo de arritmias ventriculares.
Amiodarona inibe a P-glicoproteína (P-gp) intestinal e renal (IC50 ~8 µM), reduzindo a eliminação de Tacrolimus. A P-gp contribui com 20-30% da excreção biliar e renal do tacrolimus. A inibição aumenta a biodisponibilidade oral em 40-60% e reduz a depuração sistêmica em 15-25%, resultando em aumento líquido de 2-3x na AUC. Este mecanismo é aditivo à inibição da CYP3A4, amplificando o risco de toxicidade. Polimorfismos no gene ABCB1 podem exacerbar a interação.
Atualizado em junho/2026
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