Ibrutinibe + Ritonavir
⚠O que acontece
Prolongamento grave do QTc (>500 ms) com alto risco de TdP e morte súbita. Além disso, risco aumentado de toxicidade hematológica, hemorragia e infecções por superexposição ao ibrutinibe. A combinação é contraindicada em bula (FDA, EMA) devido à interação farmacocinética grave.
⚙Mecanismo
Duplo mecanismo: 1) Ambos prolongam QT por inibição de IKr (canais hERG). Ibrutinibe: IC50 ~0,3-1 μM; ritonavir: IC50 ~3-10 μM. 2) Ritonavir é inibidor potente do CYP3A4 (Ki <0,1 μM), principal via de metabolismo do ibrutinibe. A coadministração aumenta a AUC do ibrutinibe em ~10-20 vezes, elevando drasticamente o risco de cardiotoxicidade (incluindo prolongamento de QT) e outras toxicidades. Efeito aditivo sinérgico no risco de arritmias.
📋Conduta Clinica
EVITAR ABSOLUTAMENTE a associação. Se ritonavir for indispensável (ex.: HIV), substituir ibrutinibe por acalabrutinibe (ajuste de dose para 100 mg 1x/dia se coadministrado com inibidor CYP3A4) ou zanubrutinibe (80 mg 2x/dia). Se ibrutinibe for indispensável, usar alternativa antirretroviral sem inibição CYP3A4 (ex.: dolutegravir, raltegravir). Em caso de exposição acidental: suspender ibrutinibe por 3-7 dias, monitorar ECG e eletrólitos, reiniciar com dose reduzida (140 mg/dia) após washout do ritonavir.
🔍O que monitorar
ECG basal e seriado (a cada 2-3 dias), eletrólitos (K+, Mg2+), hemograma completo, sinais de toxicidade (hemorragia, infecção). Monitorar níveis plasmáticos de ibrutinibe se disponível.
↺Alternativas
Substituir ritonavir por antirretroviral sem efeito CYP3A4 (dolutegravir, raltegravir, enfuvirtida) ou substituir ibrutinibe por acalabrutinibe/zanubrutinibe com ajuste de dose.
📚Referências
Bula FDA ibrutinibe 2023 (contraindicação com inibidores fortes CYP3A4); Bula ritonavir 2023; CredibleMeds 2024; Micromedex 2024; de Jong et al. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(6):598-605.
Perguntas Frequentes
Pode tomar Ibrutinibe com Ritonavir?
A combinação de Ibrutinibe com Ritonavir apresenta interação de gravidade grave. Prolongamento grave do QTc (>500 ms) com alto risco de TdP e morte súbita. Além disso, risco aumentado de toxicidade hematológica, hemorragia e infecções por superexposição ao ibrutinibe. A combinação é contraindicada em bula (FDA, EMA) devido à interação farmacocinética grave. EVITAR ABSOLUTAMENTE a associação. Se ritonavir for indispensável (ex.: HIV), substituir ibrutinibe por acalabrutinibe (ajuste de dose para 100 mg 1x/dia se coadministrado com inibidor CYP3A4) ou zanubrutinibe (80 mg 2x/dia). Se ibrutinibe for indispensável, usar alternativa antirretroviral sem inibição CYP3A4 (ex.: dolutegravir, raltegravir). Em caso de exposição acidental: suspender ibrutinibe por 3-7 dias, monitorar ECG e eletrólitos, reiniciar com dose reduzida (140 mg/dia) após washout do ritonavir.
Ibrutinibe e Ritonavir interagem?
Sim, Ibrutinibe e Ritonavir possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve duplo mecanismo: 1) ambos prolongam qt por inibição de ikr (canais herg). ibrutinibe: ic50 ~0,3-1 μm; ritonavir: ic50 ~3-10 μm. 2) ritonavir é inibidor potente do cyp3a4 (ki <0,1 μm), principal via de metabolismo do ibrutinibe. a coadministração aumenta a auc do ibrutinibe em ~10-20 vezes, elevando drasticamente o risco de cardiotoxicidade (incluindo prolongamento de qt) e outras toxicidades. efeito aditivo sinérgico no risco de arritmias.. A conduta recomendada é: evitar absolutamente a associação. se ritonavir for indispensável (ex.: hiv), substituir ibrutinibe por acalabrutinibe (ajuste de dose para 100 mg 1x/dia se coadministrado com inibidor cyp3a4) ou zanubrutinibe (80 mg 2x/dia). se ibrutinibe for indispensável, usar alternativa antirretroviral sem inibição cyp3a4 (ex.: dolutegravir, raltegravir). em caso de exposição acidental: suspender ibrutinibe por 3-7 dias, monitorar ecg e eletrólitos, reiniciar com dose reduzida (140 mg/dia) após washout do ritonavir..
Qual o risco de Ibrutinibe com Ritonavir?
O risco da associação Ibrutinibe + Ritonavir é classificado como GRAVE. Prolongamento grave do QTc (>500 ms) com alto risco de TdP e morte súbita. Além disso, risco aumentado de toxicidade hematológica, hemorragia e infecções por superexposição ao ibrutinibe. A combinação é contraindicada em bula (FDA, EMA) devido à interação farmacocinética grave. Monitorar: ecg basal e seriado (a cada 2-3 dias), eletrólitos (k+, mg2+), hemograma completo, sinais de toxicidade (hemorragia, infecção). monitorar níveis plasmáticos de ibrutinibe se disponível..
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Atualizado em junho/2026
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