Clozapina + Paroxetina
⚠O que acontece
Risco aumentado de prolongamento do intervalo QTc (> 500 ms ou delta > 60 ms), podendo evoluir para torsades de pointes, taquicardia ventricular polimórfica e morte súbita cardíaca. O risco é maior em pacientes com fatores adicionais: sexo feminino, idade avançada, bradicardia, cardiopatia estrutural, distúrbios eletrolíticos, e metabolizadores lentos da CYP2D6.
⚙Mecanismo
Interação farmacodinâmica e farmacocinética. Ambos prolongam o intervalo QT por bloqueio de canais hERG (IKr), com efeito aditivo na repolarização ventricular. Adicionalmente, paroxetina é um inibidor potente da CYP2D6 (Ki ~0,15 μM), enzima envolvida no metabolismo da clozapina (contribui com ~10-15%). A inibição da CYP2D6 pode aumentar as concentrações plasmáticas de clozapina em 30-60%, potencializando tanto o efeito terapêutico quanto o prolongamento do QT. A magnitude do efeito no QT é variável, mas o risco de torsades de pointes (TdP) aumenta significativamente com QTc > 500 ms ou aumento > 60 ms do basal.
📋Conduta Clinica
Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for indispensável (ex.: depressão/ansiedade grave em paciente com esquizofrenia refratária), seguir condutas rigorosas: 1) Obter ECG basal e repetir após 1-2 semanas do início da paroxetina ou ajuste de dose. 2) Monitorar níveis plasmáticos de clozapina (alvo: 350-600 ng/mL) e ajustar dose conforme necessário; considerar redução empírica da dose de clozapina em 30-50% ao iniciar paroxetina. 3) Manter níveis séricos de K+ ≥ 4,0 mEq/L e Mg2+ ≥ 2,0 mg/dL. 4) Evitar outros fatores de risco: outros fármacos que prolongam QT, bradicardia, hipocalcemia. 5) Se QTc > 500 ms ou aumento > 60 ms, suspender um dos fármacos e reavaliar.
🔍O que monitorar
ECG com medição de QTc (fórmula de Fridericia ou Bazett) no basal, 1-2 semanas após início, e depois semanalmente no primeiro mês, depois mensalmente. Níveis plasmáticos de clozapina e norclozapina no basal e 1-2 semanas após início da paroxetina. Eletrólitos séricos (K+, Mg2+, Ca2+) no basal e semanalmente no primeiro mês. Monitorar sinais clínicos de arritmia e toxicidade por clozapina (sedação excessiva, sialorreia, convulsões, hipotensão).
↺Alternativas
Para antidepressivo: considerar sertralina ou citalopram (menor inibição de CYP2D6 e menor risco de QT que paroxetina, mas ainda requer monitoramento), ou bupropiona (sem efeito no QT e não inibe CYP2D6 significativamente). Para antipsicótico: avaliar troca para antipsicótico com menor risco de QT (ex.: aripiprazol, olanzapina) conforme resposta clínica. Consultar lista do CredibleMeds para alternativas.
📚Referências
CredibleMeds QT Drug List 2024; Micromedex 2024; UpToDate 2024; Diretrizes ACC/AHA sobre QT; Drug Interactions: Cytochrome P450
Perguntas Frequentes
Pode tomar Clozapina com Paroxetina?
A combinação de Clozapina com Paroxetina apresenta interação de gravidade grave. Risco aumentado de prolongamento do intervalo QTc (> 500 ms ou delta > 60 ms), podendo evoluir para torsades de pointes, taquicardia ventricular polimórfica e morte súbita cardíaca. O risco é maior em pacientes com fatores adicionais: sexo feminino, idade avançada, bradicardia, cardiopatia estrutural, distúrbios eletrolíticos, e metabolizadores lentos da CYP2D6. Evitar a associação sempre que possível. Se o uso concomitante for indispensável (ex.: depressão/ansiedade grave em paciente com esquizofrenia refratária), seguir condutas rigorosas: 1) Obter ECG basal e repetir após 1-2 semanas do início da paroxetina ou ajuste de dose. 2) Monitorar níveis plasmáticos de clozapina (alvo: 350-600 ng/mL) e ajustar dose conforme necessário; considerar redução empírica da dose de clozapina em 30-50% ao iniciar paroxetina. 3) Manter níveis séricos de K+ ≥ 4,0 mEq/L e Mg2+ ≥ 2,0 mg/dL. 4) Evitar outros fatores de risco: outros fármacos que prolongam QT, bradicardia, hipocalcemia. 5) Se QTc > 500 ms ou aumento > 60 ms, suspender um dos fármacos e reavaliar.
Clozapina e Paroxetina interagem?
Sim, Clozapina e Paroxetina possuem interação medicamentosa documentada. O mecanismo envolve interação farmacodinâmica e farmacocinética. ambos prolongam o intervalo qt por bloqueio de canais herg (ikr), com efeito aditivo na repolarização ventricular. adicionalmente, paroxetina é um inibidor potente da cyp2d6 (ki ~0,15 μm), enzima envolvida no metabolismo da clozapina (contribui com ~10-15%). a inibição da cyp2d6 pode aumentar as concentrações plasmáticas de clozapina em 30-60%, potencializando tanto o efeito terapêutico quanto o prolongamento do qt. a magnitude do efeito no qt é variável, mas o risco de torsades de pointes (tdp) aumenta significativamente com qtc > 500 ms ou aumento > 60 ms do basal.. A conduta recomendada é: evitar a associação sempre que possível. se o uso concomitante for indispensável (ex.: depressão/ansiedade grave em paciente com esquizofrenia refratária), seguir condutas rigorosas: 1) obter ecg basal e repetir após 1-2 semanas do início da paroxetina ou ajuste de dose. 2) monitorar níveis plasmáticos de clozapina (alvo: 350-600 ng/ml) e ajustar dose conforme necessário; considerar redução empírica da dose de clozapina em 30-50% ao iniciar paroxetina. 3) manter níveis séricos de k+ ≥ 4,0 meq/l e mg2+ ≥ 2,0 mg/dl. 4) evitar outros fatores de risco: outros fármacos que prolongam qt, bradicardia, hipocalcemia. 5) se qtc > 500 ms ou aumento > 60 ms, suspender um dos fármacos e reavaliar..
Qual o risco de Clozapina com Paroxetina?
O risco da associação Clozapina + Paroxetina é classificado como GRAVE. Risco aumentado de prolongamento do intervalo QTc (> 500 ms ou delta > 60 ms), podendo evoluir para torsades de pointes, taquicardia ventricular polimórfica e morte súbita cardíaca. O risco é maior em pacientes com fatores adicionais: sexo feminino, idade avançada, bradicardia, cardiopatia estrutural, distúrbios eletrolíticos, e metabolizadores lentos da CYP2D6. Monitorar: ecg com medição de qtc (fórmula de fridericia ou bazett) no basal, 1-2 semanas após início, e depois semanalmente no primeiro mês, depois mensalmente. níveis plasmáticos de clozapina e norclozapina no basal e 1-2 semanas após início da paroxetina. eletrólitos séricos (k+, mg2+, ca2+) no basal e semanalmente no primeiro mês. monitorar sinais clínicos de arritmia e toxicidade por clozapina (sedação excessiva, sialorreia, convulsões, hipotensão)..
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Atualizado em junho/2026
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